Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina

Descripción

  • La gonadorelina, también denominada hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), es responsable de la síntesis, almacenamiento y secreción de las gonadotrofinas hipofisarias, hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). 
  • Leuprolide, goserelina y triptorelina son análogos sintéticos de la gonadorelina con efectos agonistas. 
  • Producen una estimulación inicial de la secreción de gonadrofinas, y con el  uso crónico causan inhibición (1).

Indicaciones:

  • Coadyuvante en el tratamiento de cáncer de próstata avanzado, sin tratamiento quirúrgico. Tratamiento del cáncer de próstata, siempre que sea necesaria la reducción de los valores de testosterona a niveles de castración.
  • Diagnóstico de sensibilidad hormonal del carcinoma de próstata en el marco de un tratamiento exploratorio (triptorelina)
  • Pacientes con leiomiomatosis uterina o endometriosis.
  • Manejo de la pubertad precoz.
  • Tratamiento del cáncer de seno en mujeres pre y perimenopausicas que requieren terapia hormonal.
  • Tratamiento complementario asociado a la administración de gonadotropinas exógenas para la inducción de ovulación en técnicas de reproducción asistida.
  • Tratamiento de fibromas uterinos (goserelina).
  • Regulación descendente y la prevención de la LH prematura cuando ocurre en mujeres que pasan por una hiperestimulación ovárica en técnicas de reproducción asistida (triptorelina).
  • Miomas uterinos sintomáticos cuando está indicada la supresión de la hormonogénesis ovárica como medida preoperatoria para reducir el tamaño de los miomas individuales previamente a una nucleación de miomas o histerectomía programadas (triptorelina).
  • Endometriosis sintomática confirmada por laparoscopia, cuando está indicada la supresión de la hormonogénesis ovárica pero no hasta el grado de estar indicada terapia quirúrgica primaria (triptorelina) (2).

Lugar en la terapéutica

  • Cáncer de próstata, avanzado (3,4):
    • El cáncer de próstata localizado con frecuencia es curable con cirugía y/o radioterapia.
    • Cuando hay metástasis a distancia la hormonoterapia es el tratamiento de elección.
    • En este escenario, el tratamiento de deprivación de andrógenos (castración quirúrgica o química) es el tratamiento estándar de primera línea.
    • La deprivación de andrógenos se logra por orquidectomía bilateral (quirúrgica) o por administración de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina.
      • En pacientes que rechazan la orquiectomía, especialmente los hombres jóvenes, los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina pueden ser una alternativa útil. 
      • Sin embargo, la orquiectomía sigue siendo el tratamiento de elección en esta enfermedad, ya que es altamente aceptable en hombres de edad avanzada, no requiere anestesia general, es relativamente económica y da como resultado un período corto de recuperación.
    • Los tratamiento de segunda línea incluyen antiandrógenos, estrógenos e inhibidores de esteroidogénesis.
    • La deprivación de andrógenos (ADT) se considera un tratamiento paliativo:
      • No cura el cáncer.
      • Puede aliviar los síntomas relacionados con el cáncer.
      • Reduce y normaliza el antígeno prostático en hasta el 90% de los pacientes.
      • Produce mejoras en la calidad de vida como: disminución del dolor óseo, reducción en las tasas de fractura patológica, disminución de la frecuencia de compresión medular, de las de obstrucción de ureter.
      • Puede prolongar la vida del paciente.
  • Leuprolide (4):
    • Anemia por leiomiomatosis uterina:
      • El leuprolide administrada concomitantemente con terapia de hierro está indicada para la mejoría hematológica preoperatoria de pacientes con anemia causada por leiomioma uterino. 
      • Se puede considerar un período de prueba de 1 mes de hierro solo ya que algunas pacientes pueden responder con este abordaje terapéutico.
      • Leuprolida puede agregarse si la respuesta se considera inadecuada.
      • El uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas antes de la histerectomía por miomas, ofrece solo un beneficio modesto y el uso de rutina no está justificado. Sin embargo, parece apropiado usar estos agentes para controlar la menorragia y la anemia concurrente por deficiencia de hierro antes de la cirugía para reducir la necesidad de transfusiones.
    • Pubertad precoz central:
      • El leuprolide está indicado en el tratamiento de la pubertad precoz central (CPP).
      • Deben evaluarse los criterios basales (altura, peso, niveles de esteroides sexuales, nivel de esteroides adrenales, nivel de hCG, ultrasonido pélvico/suprarrenal/testicular, diagnóstico por imágenes del cerebro) y los niños deben seleccionarse según los siguientes criterios:
        • Diagnóstico clínico de CPP con aparición de características sexuales secundarias antes de los 8 años en las mujeres y 9 años en los hombres asociados con la activación de la gonadotropina pituitaria puberal. 
        • El diagnóstico clínico debe ser confirmado con:
          • Concentraciones sanguíneas de hormona luteinizante (basal o estimulada con un análogo de hormona liberadora de gonadotropina).
          • Esteroides sexuales.
          • Evaluación de la edad ósea versus edad cronológica.
    • Endometriosis:
      • El leuprolide es efectivo en el tratamiento de la endometriosis, incluido el alivio del dolor y la reducción de las lesiones endometriósicas. 
      • La eficacia es similar a otros análogos de GnRH, y es equivalente a danazol.
  • Goserelina (4):
    • Endometriosis:
      • La goserelina ha demostrado ser al menos tan efectiva como el danazol, otro tratamiento farmacológico estándar para la endometriosis, para reducir con éxito la puntuación revisada de la Sociedad Americana de Fertilidad en al menos un 50 por ciento. 
      • La goserelina es significativamente mejor tolerada que el danazol.
      • El precio promedio de goserelina es menor que el de leuprolide.
      • No se han realizado estudios que comparen directamente los dos agonistas de GnRH.
    • Anemia por leiomiomatosis uterina:
      • El uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas antes de la histerectomía por miomas ofrece solo un beneficio modesto y el uso de rutina no está justificado.
      • Sin embargo, parece apropiado utilizar estos agentes para controlar la menorragia y la anemia concurrente por deficiencia de hierro antes de la cirugía para reducir la necesidad de transfusiones.
    • Cáncer de mama:
      • En el cáncer de mama avanzado, la goserelina suprime la función ovárica disminuyendo así la hormona luteinizante y los niveles de estradiol.
      • Datos combinados revelaron que el tratamiento con goserelina 3,6 miligramos dio como resultado una tasa de respuesta del 36,4% y una duración mediana de la respuesta de 44 semanas en 228 mujeres pre y peri-menopáusicas con cáncer de mama avanzado.
      • Los principales efectos secundarios están relacionados con la supresión ovárica que es potencialmente reversible. 
      • No es un agonista de estrógenos como el tamoxifeno y, por lo tanto, no tiene potencial para el control del crecimiento tumoral.

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al medicamento, a otros análogos de gonadorelina o alguno de los excipientes. 
  • Pacientes sometidos a orquidectomía. 
  • No administrar durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
  • No administrar durante la lactancia.
  • Mujeres con sangrado vaginal no diagnosticado
  • Las contraindicaciones específicas de cada agente se pueden encontrar en su monografía (2,4).

Efectos adversos

  • Trastornos gastrointestinales.
  • Quistes ováricos después de la estimulación de la secreción de gonadotropina al comienzo del tratamiento; en la inyección pulsátil, este riesgo es bajo.
  • Efectos antiestrogénicos (enrojecimiento, atrofia vaginal).
  • En caso de uso crónico: disminución de la densidad ósea, aumento del riesgo de fractura y niveles elevados de colesterol y glucosa en la sangre (1,4).
  • Los efectos adversos específicos para cada agente se pueden consultar en su monografía.

Precauciones

  • En caso de tratamiento prolongado, se deben seguir los factores de riesgo cardiovascular (niveles de lípidos, azúcar en la sangre).
  • Se espera que en todas las poblaciones, durante la fase temprana de la terapia, se eleven los niveles séricos de las gonadotropinas y los esteroides sexuales como resultado del efecto estimulador natural del medicamento. Por consiguiente, puede observarse un aumento en los signos y síntomas clínicos. Puede ocurrir deterioro de los signos y síntomas pre-existentes durante las primeras semanas del tratamiento. El deterioro de los síntomas puede contribuir a parálisis, con o sin complicaciones fatales (1,4).
  • Las precauciones específicas para cada agente se pueden consultar en su monografía.

Seguridad

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  • No administrar durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
  • Se deben instaurar medidas anticonceptivas no hormonales eficaces durante el tratamiento y hasta por un año después de la finalización de la terapia (1,4).
  • Las precauciones específicas para cada agente se pueden consultar en su monografía.

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  • No administrar durante la lactancia (1,4).
  • Las precauciones específicas para cada agente se pueden consultar en su monografía.

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  • Algunos agentes pueden ser hepatotóxicos (1,4).
  • Las precauciones específicas para cada agente se pueden consultar en su monografía.

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  • Algunos agentes pueden ser nefrototóxicos (1,4).
  • Las precauciones específicas para cada agente se pueden consultar en su monografía.

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  • Usar con precaución de acuerdo con las comorbilidades cardíacas y psiquiátricas del paciente (1,4).
  • Las precauciones específicas para cada agente se pueden consultar en su monografía.

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  • Otra terapia hormonal, corticosteroides: pueden afectar a la respuesta de gonadorelina. 
  • Espironolactona, levodopa: pueden estimular la producción de gonadotropinas.
  • Medicamentos que prolongan el intervalo QT: antiarrítmicos de clase III como amiodarona, metadona, moxifloxacina, antipsicóticos,
  • Fenotiazinas, antagonistas de la dopamina, digoxina, hormonas sexuales: pueden inhibir la secreción de gonadotropinas (5).

Información en el contexto local

  • No se recomienda el uso de bloqueo hormonal en pacientes con cáncer localizado de bajo riesgo. Grado de recomendación: A
  • Cáncer localmente avanzado: 
    • En pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado en quienes se requiera ofrecer alternativas de manejo con intención curativa, se sugiere la realización de radioterapia externa en modalidades que garanticen las dosis apropiadas más bloqueo hormonal adyuvante, o la realización de prostatectomia radical acorde con las preferencias del paciente. Grado de recomendación: B
    • Se recomienda el uso de radioterapia adyuvante en hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo, que hayan sido sometidos a prostatectomía radical y presenten márgenes positivos o compromiso de vesículas seminales. Grado de recomendación: A
    • Se recomienda la realización de linfadenectomía pélvica ampliada en prostatectomía a pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado. Grado de recomendación C (RC)
    • En hombres con cáncer de próstata localmente avanzado que hayan sido sometidos radioterapia más terapia hormonal adyuvante, se recomienda la realización de radioterapia pélvica cuando se estime un riesgo mayor del 15% de compromiso ganglionar según nomogramas. Grado de recomendación: B
  • Cáncer avanzado:
    • Se recomienda el uso de bloqueo hormonal con análogos de la LHRH (hormona liberadora de gonadotropina) u orquidectomía en pacientes con cáncer de próstata avanzado. Grado de recomendación: A
    • Se recomienda informar al paciente los eventos adversos relacionados con el manejo hormonal, como la presencia de oleadas de calor, ginecomastia, alteración de la función sexual.Buena práctica.
    • Se recomienda el uso de bifosfonatos para la prevención de eventos esqueléticos en pacientes con cáncer de próstata avanzado con metástasis óseas. La mejor evidencia disponible en bifosfonatos favorece el ácido zoledrónico. Grado de recomendación: A
    • En pacientes con cáncer de próstata avanzado refractario al manejo hormonal, que sean candidatos a manejo con quimioterapia, se recomienda el uso de docetaxel (10 ciclos) en combinación con prednisona (0,5 mg/día). Grado de recomendación: A
    • El objetivo terapéutico del manejo hormonal es la testosterona en nivel de castración ( < 50 ng/ml). Buena práctica.
  • La evidencia es insuficiente para soportar el uso de análogos LHRH (hormona liberadora de gonadotropina) en neoadyuvancia hormonal en mujeres premenopáusicas. 
  • En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT, el médico tratante debe evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el riesgo potencial de Torsades de Pointes, antes de iniciar el tratamiento.
  • Se ha reportado, en hombres, incremento del riesgo de infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca y accidente cerebrovascular en asociación con el uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). 
  • El riesgo debe ser evaluado cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovascular, cuando se determina un tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata.
  • Adicionalmente, la Sala solicita al Grupo de Farmacovigilancia revisar si lo anterior se hace extensivo a todos los análogos de goserelina.

Referencias

  1. Empresa Pública Yachay. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador. Jaramillo, P; Marchand, B; Herteleer, J; Durán C, editor. Quito; 2015.

  2. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas - Registros Sanitarios.

  3. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.

  4. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. 2012 [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

  5. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p.

  6. Guía de práctica clínica para la detección temprana, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y rehabilitación del cáncer de próstata​. [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_cancer_prostata/gpc_cancer_prostata.aspx

  7. Guía de práctica clínica para la detección temprana, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de mama. [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_cancer_mama/gpc_cancer_mama.aspx

  8. INVIMA C revisora de medicamentos. Alerta sanitaria goserelina [Internet]. 2015. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/salas-especializadas/Sala_Especializada_de_Medicamentos/2015/Acta No. 14 de 2015 SEMPB.pdf