Combinaciones de antiretrovirales

Descripción

Lugar en la terapéutica

  • Los antiretrovirales siempre se utilizan en asociación debido a la relativa facilidad con la cual los virus generan resistencia a estos fármacos.
  • En función de la presentación clínica, la carga viral y el recuento plasmático de linfocitos CD4, el tratamiento generalmente incluye dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa asociados a un inhibidor de la proteasa viral o a un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (triple terapia o TARGA). En caso de resistencia, se debe buscar la asociación óptima de varios principios activos.
  • La triple terapia reduce la morbilidad y la mortalidad, disminuyendo la necesidad de hospitalización.
  • Las combinaciones de dosis fija de antiretrovirales que permiten una sola dosis diaria mejoran la adherencia al tratamiento.
  • La adherencia estricta es esencial para limitar la aparición de resistencia (1,2,3).

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes, a cualquiera de sus metabolitos o de los componentes del producto.
  • Las contraindicaciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

Efectos adversos

  • Trastornos gastrointestinales.
  • Astenia, dolor de cabeza, fiebre, dolor muscular.
  • Trastornos metabólicos (hiperlipidemia, hiperuricemia).
  • Trastornos del metabolismo de lípidos y carbohidratos.
  • Hepatotoxicidad, pancreatitis.
  • Trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia).
  • Erupción.
  • Neuropatía periférica, especialmente con didanosina y estavudina.
  • Reacciones de hipersensibilidad.
  • Nefrotoxicidad (incluido el síndrome nefrótico, síndrome de Fanconi), secreción inadecuada de ADH, acidosis láctica.
  • Disminución de la densidad ósea
  • Tenofovir alafenamida causa menos nefrotoxicidad y disminución de la densidad ósea que tenofovir disoproxil.
  • Prolongación del intervalo QT con el riesgo de torsades de pointes (inhibidores de proteasa) (3).
  • Los efectos adversos de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

Precauciones

  • Se ha reportado (4,5):
    • Acidosis láctica con hepatomegalia severa y esteatosis, incluyendo casos fatales con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en combinación con otros antirretrovirales, el riesgo se incrementa en mujeres, pacientes con obesidad con exposición prolongada a nucleósidos, o con factores de enfermedad hepática, se debe interrumpir el uso del medicamento si se sospecha.
    • Pacientes infectados con el virus del VIH-1 que tengan también el virus de la hepatitis B pueden desarrollar exacerbaciones severas de la infección con el virus de la hepatitis, esto incluye descompensación y falla hepática después de descontinuar el tratamiento, se recomienda monitoreo.
    • Hepatoxicidad, en pacientes que tengan riesgos o no, suspender la terapia si se sospechan.
    • Redistribución o acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad.
    • Disminución de la densidad mineral del hueso, fracturas y osteomalacia (asociado con tubolopatía proximal renal), se recomienda monitoreo en pacientes con riesgos, se debe considerar tubulopatía proximal renal en pacientes que presenten o muestren empeoramiento de síntomas de huesos o músculos.
    • Síndrome de reconstitución inmune, se puede requerir evaluación del tratamiento si es necesario.
    • Desórdenes autoinmunes, incluyendo enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré con el síndrome de reconstitución inmune, puede ocurrir muchos meses después de iniciar la terapia.
    • Osteomalacia asociada con tubulopatía proximal renal, la condición se puede manifestar como dolor en los huesos o dolor en las extremidades.
    • Eventos renales adversos (incluyendo síndrome de fanconi y falla renal aguda), el riesgo se incrementa en pacientes con uso concomitante de medicamentos que reducen la función renal o la completan para la secreción tubular activda, se recomienda monitoreo, especialmente en pacientes con riesgo de disfunción renal o con eventos renales anteriores, considerar alternativas de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes de riesgo.
  • Las precauciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

Seguridad

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  • En general, las mujeres que reciben terapia antirretroviral combinada (TAR) para la infección por VIH cuando se descubre un embarazo, deben continuar su régimen mientras son monitoreadas por complicaciones y toxicidades.
  • La interrupción de la terapia antirretroviral durante el embarazo aumenta la tasa de transmisión del VIH-1 de la madre al hijo, ya sea cuando se interrumpe el TAR en el primer trimestre y luego se reanuda o cuando se interrumpe en el tercer trimestre.
  • Las mujeres que no requieren TAR para su propia salud deben recibir TAR (régimen de 3 medicamentos) para la profilaxis de la transmisión perinatal (4).
  • Las precauciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

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  • Se recomienda que las mujeres infectadas VIH no den de lactar debido al riesgo de transmisión de VIH, incluso si están bajo tratamiento antirretroviral. 
  • Esta recomendación dependerá de la disponibilidad y facilidad de uso de fórmulas maternalizadas aptas para los hijos de estas mujeres (4,5).
  • Las precauciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

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  • El uso en esta población dependerá de que ninguno de los medicamentos incluidos en la combinación de dosis fija requiera ajuste de dosis en esta población.
  • Si cualquiera de los componentes requiere ajuste de dosis, estos medicamentos no son aptos para su uso en esta población.
  • Las precauciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

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  • El uso en esta población dependerá de que ninguno de los medicamentos incluidos en la combinación de dosis fija requiera ajuste de dosis en esta población.
  • Si cualquiera de los componentes requiere ajuste de dosis, estos medicamentos no son aptos para su uso en esta población.
  • Las precauciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

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  • Los efectos adversos son más severos en esta población, se recomienda monitorear de cerca (4).
  • Las precauciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

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    • Las interacciones de cada combinación se pueden consultar en su monografía específica o en la monografía de cada agente por separado.

    Información en el contexto local

    • Puntos de buena práctica clínica:
      • En general, la mujer que viene recibiendo tratamiento con supresión viral óptima y buena tolerancia, y queda embarazada, debe mantener el mismo esquema antirretroviral, con excepción de la combinación D4T (estavudina) y DDI (didanosina).
    • En el manejo de la intolerancia o toxicidad con didanosina como primer tratamiento en personas con diagnóstico de infección por VIH/Sida (Fuerte a favor de la intervención):
      • Se recomienda interrupción inmediata y cambiar por TDF (tenofovir) o ABC (abacavir) en personas con 13 años de edad o más y diagnóstico de infección por VIH/Sida y que presenten como efecto secundario hiperlactatemia o pancreatitis asociado a la administración de didanosina.
      • Cambiar el INTR, considerar TDF (tenofovir) o ABC (abacavir) cuando se presente como efecto secundario hipertensión portal no cirrótica, en algunos casos con várices esofágicas Esteatosis y fibrosis hepática.
      • Cambiar el INTR, excepto por D4T cuando se presente como efecto secundario neuropatía periférica.
    • Se recomienda utilizar la genotipificación como estrategia para determinar la mejor alternativa terapéutica después de la primera falla terapéutica en la infección por VIH/Sida:
      • Cuando se presente el fracaso terapéutico verifique factores propios del esquema potencialmente relacionados con falla virológica, como su potencia, definida como la rapidez con la cual la carga viral disminuye, la concentración mínima viricida (ó EC50) de los medicamentos incluidos en el mismo y la durabilidad del esquema.
      • Dentro de las medidas generales ante el fracaso terapéutico debe evaluarse el cumplimiento por parte del paciente y la dispensación completa y oportuna de los ARV, la satisfacción del paciente, la tolerabilidad, las interacciones medicamentosas y con alimentos, y los factores psicosociales.
      • Realice la prueba de resistencia cuando la carga viral de VIH sea mayor de 1.000 copias/ml y el paciente esté recibiendo tratamiento antirretroviral, analice con todos los genotipos disponibles y con la historia de medicamentos antirretrovirales.
      • Puede considerarse realizar una prueba de tropismo, con el fin de evaluar más opciones para uso de antirretrovirales tipo antagonistas CCR5.
    • Se debe realizar un seguimiento estricto del paciente cuando se cambie el tratamiento según las pautas recomendadas.
    • No se debe interrumpir el tratamiento, excepto en forma parcial, si hay alta sospecha de falla con los INNTR.
    • Al identificar la falla virológica, se debe cambiar el tratamiento guiado por el genotipo y en compañía de un médico experto, infectólogo, siempre que sea posible, de manera prioritaria evitando la acumulación de mutaciones de resistencia por demorar el inicio del nuevo esquema.
    • Al realizar este cambio identifique los posibles esquemas y las posibles combinaciones, utilice mínimo dos, y siempre que sea posible, tres medicamentos antirretrovirales activos en el nuevo esquema, si hay varias opciones disponibles, use el esquema más simple, con menos toxicidad e interacciones y preservando opciones terapéuticas para el futuro.
    • Se debe revisar en la guía la interpretación de los resultados del estudio genotípico de resistencia en la tabla 6 en la cual se ofrece la opción terapéutica más adecuada según la mutación o las mutaciones reportadas.
    • Iniciar la profilaxis neonatal lo más cerca al nacimiento, idealmente en las primeras 6 a 12 horas de vida. Fuerte a favor de la intervención.
    • Al iniciar la profilaxis se recomienda tener en consideración los siguientes subgrupos de neonatos según el estado de tratamiento de la madre:
      • Para hijas e hijos de madres que reciben tratamiento antirretroviral adecuado, y con evidencia de supresión viral en las últimas 8 semanas del embarazo, se recomienda: el uso de Zidovudina postnatal por 6 semanas (42 días).
      • Para hijas e hijos de madres que no recibieron tratamiento antirretroviral durante el embarazo o no se alcanzó supresión viral en la medición realizada en las últimas 8 semanas del embarazo, se recomienda: que el recién nacido reciba 3 dosis de Nevirapina (1ª dosis al nacimiento, 2ª dosis a las 48 horas de la primera dosis y una 3ª dosis a las 96 horas de la 2ª dosis) en conjunto con Zidovudina por 6 semanas (42 días).
      • Para evitar la transmisión postnatal de VIH, reducir el porcentaje de transmisión materno infantil y asegurar un adecuado estado nutricional en las niñas y niños menores de 1 año de edad, hijas e hijos de madres con infección por VIH/Sida, se recomienda:
    • Dar leche de fórmula durante todo el periodo de lactancia, desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad.
    • Independientemente de si la madre recibe tratamiento antirretroviral o si la niña o el niño se encuentra en profilaxis antirretroviral, se recomienda no dar leche materna.
    • El inicio del tratamiento antirretroviral depende de la edad del paciente pediátrico al momento del diagnóstico y de la clasificación clínica e inmunológica en menores de 13 años de edad, por lo que se consideran tres grupos de edad, sobre los cuales dar una recomendación específica. 
    • En niñas y niños menores de 12 meses de edad, se recomienda:
      • Iniciar tratamiento antirretroviral, inmediatamente después de confirmar el diagnóstico de VIH.
    • En niñas y niños mayores de 1 año y menores de 5 años de edad, se sugiere:
      • Iniciar tratamiento antirretroviral a todas las niñas y niños infectados con VIH, confirmado independientemente del resultado de LT CD4 o de la carga viral.
    • En niñas y niños de 5 años de edad o mayores, se sugiere:
      • Iniciar tratamiento antirretroviral en todas las niñas y niños infectados con VIH con recuento de LT CD4 menor o igual a ≤500 células/mm3, independientemente del estadio clínico o carga viral.
    • En las niñas y niños con infección por VIH/Sida menores de 13 años de edad, el esquema para iniciar el tratamiento antirretroviral varía de acuerdo con la edad de la niña o el niño, por tanto para iniciar tratamiento antirretroviral se hacen recomendaciones específicas según los siguientes grupos de edad:
      • En niñas y niños mayores de 14 días y menores de 3 años de edad, se sugiere:
        • Iniciar con un régimen basado en Lopinavir/Ritonavir en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.
      • En niñas y niños de 3 años y menores de 13 años de edad, se sugiere:
        • Iniciar con un régimen basado en un INNTR como Efavirenz y como alternativa Nevirapina en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.
      • En pacientes con reacción adversa a esquemas que contengan Abacavir solicitar el estudio HLA-B 5701.
    • Puntos de buena práctica clínica:
      • Medicamentos antirretrovirales como Nelfinavir, inhibidor de proteasa (IP) no reforzado, Didanosina (DDI) y Estavudina (D4T), son medicamentos que No deben incluirse en los esquemas de tratamiento en niñas y niños menores de 13 años de edad por su potencial de toxicidad, interacciones con otros medicamentos y eficacia virológica.
      • Ante una falla virológica, inmunológica o clínica en el tratamiento antirretroviral de primera línea en una niña o niño menor de 13 años de edad con infección por VIH/Sida, se sugiere:
        • Hacer el cambio del tratamiento antirretroviral basado en el resultado de la genotipificación.
    La agencia reguladora local  INVIMA publico un Acta de seguridad del Boceprevir e inhibidores de la proteasa del VIH en relación a la interacción  entre  el boceprevir  y  ritonavir  en    combinación  con atazanavir, lopinavir o darunavir, consistente en la reducción de la efectividad terapéutica, sugiere las siguientes  recomendaciones para los profesionales de la salud (8):
    • Discutir los hallazgos con los pacientes que hayan iniciado tratamiento con boceprevir más ritonavir en combinación  con  atazanavir,  lopinavir  o  darunavir, y monitorearlos de cerca.
    • Reportar los eventos adversos relacionados con boceprevir o inhibidores de la proteasa HIV al programa de farmacovigilancia  del INVIMA.
    Con base en el análisis de la información de reportes al Invima y las recomendaciones publicadas por parte de la la agencia de Reino Unido (MHRA), el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – Invima, se permite informar que (9):
    • Existe riesgo de presentar insuficiencia suprarrenal, supresión adrenal y el síndrome de Cushing, con la coadministración de glucocorticoides con cobicistat así como con ritonavir. 
    • Esta interacción se produce incluso con la administración de corticoides no sistémicos, entre las que se incluyen la administración intranasal, inhalado, y rutas intra-articulares.
    • Aunque el riesgo de una interacción que conduce a efectos adversos no se elimina completamente, se describe que con el uso concomitante de beclometasona, este riesgo puede ser menor. 
    Basado en lo anterior y posterior al análisis de la información por nuestros expertos de la sala especializada de medicamentos y productos biológicos, el Invima recomienda:
    • Medidas para los profesionales de la salud:
      • Evite el uso de corticoides en pacientes que se encuentren en manejo con ritonavir o cobicistat.
      • Monitorice reacciones sistémicas relacionadas con los corticosteroides, en caso de ser necesario su uso concomitante con cobicistat o ritonavir.
    • Medidas para la comunidad en general:
      • Evite el uso de corticoides si usted se encuentra en manejo con ritonavir o cobicistat.
    • Los profesionales de la salud deben vigilar atentamente los pacientes tratados con Viekira Pak®, para evidenciar signos y síntomas de empeoramiento de las enfermedades del hígado, tales como ascitis, encefalopatía hepática, o un aumento en el nivel de bilirrubina directa en la sangre. 
    • Tenga en cuenta realizar análisis de laboratorio para determinar función hepática durante las primeras 4 semanas a partir del inicio del tratamiento y según esté clínicamente indicado. Si los análisis hepáticos de laboratorio aumentan por encima de los niveles del punto de comparación inicial, es necesario repetir las pruebas y vigilar con atención. 
    • Considere suspender el uso del Viekira Pak® si los niveles de las enzimas hepáticas permanecen constantemente por encima de 10 veces el límite superior normal (LSN). 
    • Considere suspender el uso de Viekira Pak® en presencia de una cirrosis descompensada, con o sin un aumento en los niveles de bilirrubina o transaminasas. 
    • Considere suspender los productos anticonceptivos que contienen etinil estradiol, antes de iniciar el tratamiento con Viekira Pak® y el uso de métodos anticonceptivos alternativos. 
    • Los productos que contienen etinil estradiol, pueden reiniciarse aproximadamente 2 semanas después de la finalización del tratamiento con Viekira Pak ®. 
    • Recomiende a los pacientes leer la guía del medicamento que viene con el mismo. 
    • En caso de presentarse eventos adversos relacionados con el empeoramiento de las funciones hepaticas, repórtelos al Programa Nacional de Farmacovigilancia a través de la página web del INVIMA.
    Con base en la información publicada por laagencia europea de medicamentos (EMA), sobre el riesgo de presentar acidosis láctica y riesgo de presentar síndrome de lipodistrofia o redistribución de la grasa corporal, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, recomienda llamar a Revisión de Oficio a todos los productos con principio activo zidovudina, estavudina y didanosina, con el fin de ajustar su información farmacológica así (11):
    • Cambios en la grasa corporal:
      • La advertencia sobre los cambios en la grasa corporal (lipodistrofia) se introdujo a principios de la década de 2000 a la luz de los hallazgos clínicos en pacientes que tomaban combinaciones de medicamentos disponibles en ese momento.
      • El término "lipodistrofia" en este contexto se refiere a los cambios en la cantidad de grasa corporal, así como la distribución de grasa en el cuerpo. 
      • Los análisis más recientes sugieren que solo algunos medicamentos causan cambios de grasa (zidovudina, estavudina y, probablemente, didanosina), y que estos cambios de grasa se relacionan con la pérdida de grasa subcutánea (lipoatrofia). 
      • No hay evidencia clara de que los medicamentos contra el VIH causen acumulación de grasa. De acuerdo con la evidencia actual:
        • Se está eliminando la advertencia general sobre la lipodistrofia para los medicamentos contra el VIH;
        • La advertencia específica relacionada con la pérdida de grasa subcutánea se mantendrá para los medicamentos que contienen zidovudina, estavudina y didanosina.
    • Acidosis láctica:
      • Del mismo modo, a principios de la década de 2000 se introdujo una advertencia sobre la acidosis láctica, una acumulación nociva de ácido láctico en el cuerpo, para nucleósidos y análogos de nucleótidos. 
      • Sin embargo, un análisis de estudios, informes de casos y literatura publicada ahora muestra que el riesgo de acidosis láctica difiere sustancialmente entre los medicamentos de la clase.
      • En línea con la evidencia actual, la advertencia de clase sobre la acidosis láctica se está eliminando para los medicamentos nucleósidos y análogos de nucleótidos, con excepción de los productos que contienen zidovudina, estavudina y didanosina.

    Referencias

    1. Longo, L. D. Harrison: principios de medicina interna (18a. ed.). McGraw Hill Mexico, 1; 3612. 3612 p. 

    2. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2015. Antimicrobial Therapy; 2015. 238 p. 

    3. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.). 

    4. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. 2012 [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

    5. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Administration Extemporaneous Preparations [Internet]. Lexi-Comp; 2010 [cited 2015 Aug 27]. 1764 p. Available from: https://books.google.com/books?id=SjnLSAAACAAJ pgis=1

    6. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias. Guía de práctica clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH/Sida en adolescentes (con 13 años de edad o más) y adultos [Internet]. [cited 2016 Jan 9].Availablefrom:http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/VIHSida/GPC_Comple_VIHADULTOS_web.pdf

    7. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias. Guía de Práctica Clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH en niñas y niños menores de 13 años de edad [Internet]. [cited 2016 Jan 7]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/VIHSida/GPC_completa_VIHpediatrica.pdf

    8. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Alerta: Boceprevir e inhibidores de la proteasa del VIH [Internet]. 2012. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/BOCEPREVIR E INHIBIDORES DE LA PROTEASA VIH - PROFESIONALES DE LA SALUD 2.pdf

    9. INVIMA C revisora de medicamentos. Alerta sanitaria cobicistat y ritonavir. [Internet]. 2017. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_alertas-2017.pdf

    10. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Ombitasvir -Paritaprevir -Ritonavir – Dasabuvir (Viekira Pak®)- Alerta INVIMA- Información para profesionales de la salud, pacientes y cuidadores [Internet]. Bogotá; 2016 [cited 2016 Dec 22]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/2016/INFORMACION-PARA-PROFESIONALES-DE-LA-SALUD-PACIENTES-Y-CUIDADORES-iekira-Pak.pdf

    11. INVIMA C revisora de medicamentos. Alerta de seguridad zidovudina, didanosina, estavudina. [Internet]. 2016. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_alertas_18-10-2016.pdf