Taxanos

Descripción

  • El paclitaxel, primer compuesto de esta serie, fue aislado de la corteza del tejo en 1971 y surgieron problemas importantes para su formulación por su poca hidrosolubilidad. Se cambió su presentación y se aprobó su uso en la forma de solución de nanopartículas unidas a albúmina para infusión intravenosa. 
  • El paclitaxel y el docetaxel, congéneres semisintéticos, poseen propiedades farmacológicas peculiares como inhibidores de la mitosis, y en este sentido difieren de los alcaloides de la vinca y de los derivados de la colchicina en que se unen a un sitio diferente de la tubulina β y en vez de inhibir, promueven la formación de microtúbulos. 
  • Tienen importancia primaria en el tratamiento de los cánceres de ovario, mama, pulmones, tubo digestivo, vías genitourinarias y cabeza y cuello. 
  • Los taxanos antagonizan la formación del uso mitótico funcional en la fase M (1,2).
  • Dentro de este grupo encontramos:

Lugar en la terapéutica

  • El paclitaxel asociado a cisplatino se emplea en cáncer de ovario, de mama (especialmente el metastásico); y su actividad se extiende a otros tumores sólidos: cabeza y cuello, pulmón, próstata y estómago. En todos ellos es frecuente la asociación con cisplatino o doxorrubicina, lo que incrementa la toxicidad.
  • El docetaxel un análogo más potente que paclitaxel, tiene actividad clínica sobre cáncer de ovario y de mama, además de otros tumores sólidos; su actividad es unas 2,5 veces mayor que la del paclitaxel.
  • El cabazitaxel se asocia con una menor afinidad por la glucoproteína P, en comparación con otros taxanos, como consecuencia del mayor número de grupos metilo presentes en la molécula. Por consiguiente, el cabazitaxel se caracteriza por su actividad incluso en los tumores resistentes al paclitaxel. Asimismo, esta diferencia en la estructura molecular facilita la penetración de la barrera hematoencefálica  Se emplea en cáncer de próstata  metastásico y resistente a la terapia hormonal, con progresión después del tratamiento basado en docetaxel.
  • Estos medicamentos producen leucopenia o neutropenia de forma temprana y corta duración, siendo este factor el que limita la dosificación.  La leucopenia aumenta si se prolonga la fase de administración o si se asocian otros fármacos como el cisplatino. La toxicidad hematológica no es acumulativa y es mayor con docetaxel.
  • Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad agudas secundarias al anillo taxano (más probables con paclitaxel), caracterizadas por bradicardia, hipotensión, broncoconstricción. 
  • Se administran tanto en esquemas trisemanales como semanales, por via intravenosa. Con estos últimos disminuye la toxicidad hematológica, manteniéndose las tasas de respuesta tumoral, aunque aumentan la astenia y la toxicidad ungueal (3,4). 

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes del producto.
  • Pacientes con recuento basal de neutrófilos inferior a 1500 células/mm3.
  • Embarazo y lactancia (5,6).
  • Las contraindicaciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Efectos adversos

  • Dermatológicos: alopecia.
  • Gastrointestinales: diarrea, náuseas, vómitos.
  • Hematológicos: anemia, neutropenia febril, leucopenia y neutropenia, grado 3 o superior (6).
  • Los efectos adversos de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Precauciones

  • Se han reportado casos de:
    • Reacciones graves de hipersensibilidad caracterizados por hipotensión, broncoespasmo, rash y eritema generalizado.
    • Reacciones fatales a pesar de la premedicación.
    • Neutropenia y trombocitopenia severa.
  • En adultos mayores se aumenta el riesgo de reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril.
  • No se recomienda el uso de taxanos durante el embarazo. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y un año después de la finalización de la terapia (6).
  • Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Seguridad

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  • El uso de estos medicamentos durante el embarazo se encuentra contraindicado (6).
  • Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

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  • Si bien no se sabe con certeza que concentración alcanzan algunos de estos medicamentos en la leche materna, y si esa concentración es suficiente para que el lactante absorba una cantidad significativa de medicamento, en general se consideran contraindicados en esta población en razón a que:
    • La lactancia materna debe evitarse en aquellas condiciones de salud en las que el valor nutricional de la leche se vea afectado por la enfermedad o por el medicamento en sí.
    • La lactancia materna debe suspenderse cuando no pueda suplirse adecuadamente los nutrientes extras que la madre lactante requiere y esta situación pueda llevarla a la desnutrición y complicación de su enfermedad de base (14).
  • Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

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  • Estos medicamentos requieren ajustes de dosis en pacientes con enfermedad hepática (6,7). 
  • El cabazitaxel no debe administrarse a pacientes con compromiso hepático (7).
  • Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

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  • En general no se requiere ajuste de dosis.
  • El cabazitaxel está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (7).
  • Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

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  • No requiere ajuste de dosis, sin embargo la toxicidad se ve aumentada en esta población (7). 
  • Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

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Interacciones:

  • Debido a sus efectos sobre la mucosa gastrointestinal los antineoplásicos tienen el potencial de interferir con la absorción de los fármacos administrados por vía oral.
  • Antibióticos: claritromicina y eritromicina pueden alterar de las concentraciones plasmáticas de los taxanos.
  • Antivirales: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos (NNRTI), pueden inhibir o inducir isoenzimas del citocromo P450, y por lo tanto tienen el potencial de interactuar con estos antineoplásicos.
  • Fenitoína: Se han reportado disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína asociados con quimioterapia, resultando en pérdida de control de las convulsiones, debido a la alteración de la absorción por el daño a la mucosa gastrointestinal que ocasionan los antineoplásicos.
  • Fluconazol, itraconazol, ketoconazol: incremento de las concentraciones plasmáticas de los taxanos.
  • Hierbas medicinales: se han revisado las interacciones posibles entre hierbas medicinales y antineoplásicos, se debe tener precaución al momento de ser administradas ya que algunas alteran el metabolismo de los antineoplásicos.
  • Vacunas: debido al efecto inmunosupresor de los antineoplásicos, es posible la presencia de infección. Está contraindicado el uso de vacunas vivas (6,8).

Información en el contexto local

La "evaluación de efectividad y seguridad de docetaxel en pacientes con cáncer de próstata avanzado hormono-refractario", concluyó (9):
  • Efectividad:  Los esquemas de quimioterapia con docetaxel han demostrado disminuir el riesgo de muerte en un 24% cuando se comparan con esquemas convencionales de quimioterapia. Además, mejora el control del dolor, calidad de vida y reduce los niveles de Antígeno Prostático Específico (PSA).
  • Seguridad: entre los eventos adversos más comunes se encuentran las náuseas y vómito, sin diferencias significativas entre los diferentes esquemas.
  • AIP:  para la financiación de la tecnología evaluada, el Gobierno Nacional incurriría en un esfuerzo estimado de 13  mil millones donde la tecnología tiene una participación en el mercado del 50% y 16 mil millones donde la tecnología tiene una participación en el mercado del 60%.
La Guía de práctica clínica (GPC) para la "detección temprana, diagnóstico, tratamiento seguimiento y rehabilitación del cáncer de próstata, recomienda (10):
  • En pacientes con cáncer de próstata avanzado refractario al manejo hormonal, que sean candidatos a manejo con quimioterapia, se recomienda el uso de docetaxel (10 ciclos) en combinación con prednisona (0,5 mg/día). Grado de recomendación: A.
La Guía de práctica clínica (GPC) para la detección temprana, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de mama, recomienda (11):
  • Para pacientes con cáncer de mama avanzado quienes no son candidatas para recibir antraciclinas (por contraindicación o porque recibieron esquemas previos como terapia adyuvante o en el escenario metastásico), se recomienda administrar quimioterapia sistémica en la siguiente secuencia: 
    • Primera línea : monoterapia-docetaxel cada 21 días o paclitaxel semanal.
    • Segunda línea: monoterapia capecitabine o vinorelbine siempre y cuando se considere la sensibilidad a agente que actúe sobre microtúbulos y se quiera menor perfil de toxicidad. 
    • Tercera línea: monoterapia-capecitabine, vinorelbine o ixabepilone (cualquiera que no se haya utilizado en la segunda línea de tratamiento). 
  • En pacientes que presentan falla o resistencia a antraciclinas y que no han recibido taxanos se recomienda considerar quimioterapia con taxanos en monoterapia. 
  • Se recomienda el uso de régimen basado en taxanos como primera línea de terapia en pacientes que progresan después de quimioterapia basada en antraciclinas.
  • En pacientes con tumores operables unifocales muy extensos no aptos para una cirugía conservadora de la mama, se recomienda la terapia sistémica neoadyuvante.  Recomendación fuerte. 
  • En pacientes con cáncer de mama temprano y localmente avanzado con indicación de neoadyuvancia se recomienda administrar tratamientos c  antraciclinas y taxanos secuenciales o concurrentes.  Recomendación fuerte. 
  • Se recomienda ofrecer terapia adyuvante con antraciclinas y taxanos a las pacientes con cáncer de mama temprano y localmente avanzadocon ganglios positivos.
  • Se recomienda administración de docetaxel cada 21 días.
  • Se recomienda administración de paclitaxel semanal.
La Guía de práctica clínica ​(GPC) para la detección temprana, diagnóstico, estadificación, evaluación pre-quirúrgica y tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón, recomienda (12): 
  • Se sugiere el uso de quimioterapia más Bevacizumab o quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios patológicos IIIB o IV, con adenocarcinoma y mutación positiva para EGFR como segunda opción en el tratamiento de primera línea. Es deseable que la quimioterapia utilizada en combinación con el bevacizumab sea basada en derivados de platino más paclitaxel. Recomendación débil a favor
  • Se sugiere el uso de quimioterapia más Bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio patológico IIIB localmente avanzado o IV, con adenocarcinoma y mutación negativa para EGFR como tratamiento de primera línea. Es deseable que la quimioterapia sea basada en derivados de platino más paclitaxel. Recomendación débil a favor
La agencia reguladora local INVIMA emitió las siguientes "recomendaciones para los profesionales de la salud, con base en la información de las bases de datos del INVIMA y la recomendación publicada por parte de la agencia internacional Food and Drug Administration (FDA)", respecto al riesgo de intoxicación alcohólica tras la administración de Docetaxel (13):
  • Debido al contenido a alcohol presente en la formulación, se han reportado casos de intoxicación etílica con el Docetaxel.
  • El contenido de alcohol de los medicamentos que contienen Docetaxel puede:
    • Afectar el sistema nervioso central, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes en los cuales el consumo de alcohol debe ser limitado o evitado, incluso en pacientes con insuficiencia hepática.
    • Alterar la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas una a dos horas después de la infusión.
  • Disminuir la velocidad de infusión durante la administración de estos medicamentos.
  • Monitorear los pacientes durante y después del tratamiento con el fin de detectar signos de intoxicación etílica.
  • Informar a los pacientes acerca de los posibles efectos en el sistema nervioso central después del uso de productos que contienen Docetaxel.
  • Reportar los eventos adversos asociados a Docetaxel al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA.
  • Haga seguimiento a los pacientes que se encuentran en quimioterapia para descartar enterocolitis neutropénica.
  • Evalué la posibilidad diagnóstica de enterocolitis neutropénica en aquellos pacientes con quimioterapia que cursen con neutropenia, asociado a dolor abdominal y fiebre.
  • Instruya a sus pacientes en la identificación de signos de alarma que puedan hacer sospechar de enterocolitis neutropénica.
  • Recuerde que las guías clínicas para el tratamiento del cáncer de mama en Colombia, contemplan también el manejo de esta enfermedad con paclitaxel, el cual cuenta con registro sanitario Invima vigente.

Referencias

  1. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.). Répertoire Commenté des Médicaments [Internet]. octubre. 2016. Available from: http://www.cbip.be/fr/start

  2. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.

  3. J, Florez; J, Armijo; A M. Farmacología Humana. 3a Edición. Barcelona - España: Masson, S.A.; 1997. 1273 p. 

  4. P, Lorenzo; A, Moreno; I, Lizasoain; J, Leza; M, Moro. Velazquez-Farmacología Básica y Clínica. 18a Edición. Editorial médica Panamericana; 2008. 1369 p. 

  5. Invima. Sistema de trámites en línea - Consultas públicas [Internet]. Available from: http://farmacovigilancia.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

  6. Truven health Analytics. Micromedex Solutions/Evidence-based clinical decision support [Internet]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch#

  7. Drug Formulary [Internet]. [cited 2015 Nov 13]. Available from: https://www.cancercare.on.ca/cms/one.aspx?portalId=1377 pageId=10760.

  8. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p. 

  9. Instituto de Evaluación Tecnológica en salud (IETS). Evaluación de de la efectividad y seguridad de docetaxel en pacientes con cáncer de próstata avanzado hormono-refractario (2013).

  10. Guía de Práctica Clínica ​(GPC) para la detección temprana, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y rehabilitación del cáncer de próstata​. ​​​​[Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_cancer_prostata/gpc_cancer_prostata.aspx

  11. Guía de Práctica Clínica para la detección temprana, diagnóstico, estadificación, evaluación pre-quirúrgica y tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón ​​​​​​ [Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_c_pulmon/gpc_c_pulmon.aspx

  12. Ministerio de Salud y Protección Social, Instituto Nacional de Cancerología. Guía de Práctica Clínica (GPC) para la detección temprana, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de mama. 2013. [Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Documentacin%20Reportes/Gu%C3%ADa.Completa.Cancer_de_mama.2013.pdf

  13. INVIMA. Alertas de farmacovigilancia - Información para profesionales - Búsqueda Por Principio Activo [Internet]. [cited 2015 Sep 18]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_Docetaxel_Informaci%C3%B3n_prescriptores_agosto.pdf

  14. Briggs GG, Freeman RK YSD in P and LARG to F and NR [Internet]. LW W 2011 [cited 2015 A 27]. 1703 p. A from: https://books. google. com/books?id=OIgTE4aynrMC pgis=. Drugs in pregnancy and lactation. 

  15. NVIMA C revisora de medicamentos. Alerta sanitaria docetaxel y enterocolitis neutropénica. [Internet]. 2017. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/2017/IPSPC_DOCETAXEL.pdf