Formulario terapeutico nacional

Alcaloides de la vinca

Descripción

Los alcaloides de la vinca son agentes específicos de la fase M del ciclo celular, que actúan durante la metafase de la mitosis, con dispersión y desorganización del material cromosómico.
La actividad biológica de estos fármacos puede ser explicada por su capacidad de unirse específicamente con la proteína que forma el huso mitótico, denominada tubulina y bloqueando la habilidad de la proteína de polimerizarse para formar los microtúbulos que intervienen en varias funciones celulares.
Las estructuras microtubulares sufren un proceso de desintegración creciente (1,2,3).
Son alcaloides derivados de la planta Vinca rosea, y dentro de este grupo encontramos:

Lugar en la terapéutica

Los alcaloides de la vinca tienen efectos antitumorales potentes y selectivos; sin embargo, sus efectos en tejido normal difieren significativamente.
La vincristina es un componente común de los regímenes de tratamiento de inducción en la leucemia linfoide aguda infantil y tumores sólidos, y es frecuentemente usada en el tratamiento de linfomas en pacientes adultos.
La vinblastina es empleada principalmente en el tratamiento de carcinomas testiculares, en linfomas y en la enfermedad de Hodgkin; y como segunda linea de tratamiento en varios tumores sólidos.
La vinorelbina tiene actividad como agente simple sobre el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de mama; y ha demostrado sinergismo con cisplatino, etopósido y mitomicina C, entre otros.
La limitada acción mielosupresora de la vincristina hace que sea un componente valioso de una serie de regímenes terapéuticos combinados, mientras que la poca neurotoxicidad de la vinblastina es una ventaja decisiva en los linfomas en recaída o en combinación con cisplatino. La vinorelbina, que produce una leve neurotoxicidad y mielosupresión, tiene un perfil de toxicidad intermedio.
Estos medicamentos se administran por vía intravenosa, excepto la vinorelbina que puede administrarse por vía oral con buen perfil farmacocinético. No parecen presentar resistencia cruzada entre ellos (1,3).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al fármaco o a cualquier componente del producto.
Embarazo (4,5).
Las contraindicaciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Efectos adversos

Los efectos adversos más frecuentes asociados a los alcaloides de la vinca son:

Estreñimiento.
Alopecia (5).
La neuropatía periférica es el rasgo de toxicidad más característico de estos fármacos; la vinorelbina es el fármaco menos neurotóxico del grupo.
Todos los alcaloides de la vinca son fármacos muy vesicantes (1).

Los efectos adversos de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Precauciones

Medicamentos para uso intravenoso exclusivamente. La administración intratecal es potencialmente fatal.
Los medicamentos pertenecientes a este grupo son altamente vesicantes; en caso de extravasación suspender administración y continuar en una vena diferente.
No se recomienda su uso durante el embarazo. Es conveniente el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta un año después de la finalización de la terapia
Se debe tener precaución en caso de enfermedad hepática. La vinorelbina está contraindicada en caso de daño o insuficiencia hepática severa (4,5).
Las precauciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Seguridad

		Existe evidencia de riesgo para el feto con estos medicamentos; por lo tanto se encuentran contraindicados durante el embarazo (4,5).
		Si bien no se sabe con certeza que concentración alcanzan algunos de estos medicamentos en la leche materna, y si esa concentración es suficiente para que el lactante absorba una cantidad significativa de medicamento, en general se consideran contraindicados en esta población en razón a que: La lactancia materna debe evitarse en aquellas condiciones de salud en las que el valor nutricional de la leche se vea afectado por la enfermedad o por el medicamento en sí. La lactancia materna debe suspenderse cuando no pueda suplirse adecuadamente los nutrientes extras que la madre lactante requiere y esta situación pueda llevarla a la desnutrición y complicación de su enfermedad de base (13). La información específica para cada agente se describe en su monografía.
		Estos medicamentos requieren ajustes de dosis en pacientes con enfermedad hepática. La vinorelbina está contraindicada en insuficiencia hepática severa (6).
		En general no se requiere ajuste de dosis ya que el metabolismo y la excreción son principalmente hepáticos (6). La información de cada medicamento se encuentra en su monografía respectiva.
		En esta población en general no se requiere ajustes de dosis; sin embargo estos medicamentos deben utilizarse con precaución debido al posible aumento del riesgo de toxicidad (6). La información de cada medicamento se encuentra en su monografía respectiva.
	Fármaco-fármaco: Debido a sus efectos sobre la mucosa gastrointestinal los antineoplásicos tienen el potencial de interferir con la absorción de los fármacos administrados por vía oral. Antivirales: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos (NNRTI), pueden inhibir o inducir isoenzimas del citocromo P450, y por lo tanto tienen el potencial de interactuar con estos medicamentos, aumentando su toxicidad. Bleomicina: aumento de la toxicidad vascular e incidencia del síndrome de Raynaud. Mitomicina: reacciones agudas broncoespásticas después de la inyección de alcaloides de la vinca, por lo general en pacientes que también han recibido mitomicina, se presenta como dificultad respiratoria aguda, cianosis, disnea, con el desarrollo de neumonitis e infiltrados pulmonares. Hierbas medicinales: se han revisado las interacciones posibles entre hierbas medicinales y antineoplásicos, se debe tener precaución al momento de ser administradas ya que algunas alteran el metabolismo de los antineoplásicos. Vacunas: debido al efecto inmunosupresor de los antineoplásicos, es posible la presencia de infección. Está contraindicado el uso de vacunas vivas (7). Las interacciones de cada medicamento se encuentran en su monografía específica.

Información en el contexto local

La gúía de práctica clínica (GPC) " Leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda en niños, niñas y adolescentes" recomienda (8):

Se recomienda que todos los pacientes reciban una fase de inducción tan pronto se confirme el diagnóstico de LLA y una post inducción. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda que los pacientes con LLA de bajo riesgo sean manejados con protocolos con menos intensidad y/o dosis con un solo ciclo de re-inducción. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda que los pacientes con LLA de bajo riesgo sean manejados con protocolos de inducción con menos intensidad/dosis que incluyan corticoide (prednisolona 60mg/m2), asparaginasa (5000 u/m2 x 8 dosis) , vincristina (1,5 mg/m2 semanal x 4 semanas) y antraciclina (daunorrubicina o doxorrubicina a 30 mg/m2 semanal x 2 dosis). Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda que los pacientes con LLA de riesgo intermedio y riesgo alto en inducción, sean manejados con protocolos de intensidad/dosis aumentada de medicamentos que incluyan prednisolona (60mg/m2), asparaginasa (5000 u/m2 x 8 dosis), vincristina (1,5 mg/m2 semanal x 4 semanas) y antraciclina daunorrubicina o doxorrubicina (30 mg/m2 semanal x 4 semanas). Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda la quimioterapia pos inducción intensiva para todos los pacientes con LLA independiente del riesgo.
Se recomienda consolidación, reinducción y mantenimiento a todos los pacientes con LLA independiente del riesgo.
Se recomienda reinducción para los pacientes de riesgo bajo que incluya corticoide, vincristina, antraciclina, asparaginasa, citarabina y ciclofosfamida.
Se recomienda reinducción (1 ciclo) para los pacientes de riesgo bajo. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda la quimioterapia pos inducción intensiva para todos los pacientes independiente del riesgo.
Se recomienda consolidación, reinducción y mantenimiento a todos los pacientes independiente del riesgo.
Se recomienda una o dos reinducciones para los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto que incluya corticoide, vincristina, antraciclina, asparaginasa, citarabina y ciclofosfamida.
Se recomienda (1 o 2 ciclos) de reinducción para los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto. Recomendación fuerte a favor.

La guía de práctica clínica (GPC) "Linfoma de Hodgkin y Linfoma no Hodgkin en niños, niñas y adolescentes" (9)

Se recomienda para pacientes pediátricos con LH en estado temprano esquemas de quimioterapia combinada basada en ABV (ABVD, COPP/ABV, ABVE) o la combinación OPPA (OEPA)/ COPP. Para pacientes con LH en estado temprano se recomienda administrar entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia combinada. Se recomienda que los pacientes menores de 18 años con Linfoma de Hodgkin reciban tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. Recomendción fuerte a favor.
En los pacientes pediátricos con LH estado intermedio se recomienda utilizar esquemas de quimioterapia combinada basadas en ABV (ABVD, ABVD/COEP) o la combinación OEPA (OPPA) / COPP. Para pacientes con LH en estado intermedio se recomienda administrar al menos 4 ciclos de quimioterapia combinada. Se recomienda que los pacientes menores de 18 años con Linfoma de Hodgkin reciban tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. Recomendción fuerte a favor.
En pacientes pediátricos con LH estado avanzado se recomienda el uso de quimioterapia combinada basada en ABV (ABVD, ABVE/PC) o la combinación OEPA (OPPA) / COPP. Se recomienda administrar al menos 6 ciclos de quimioterapia combinada. Se recomienda que los pacientes menores de 18 años con Linfoma de Hodgkin reciban tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. Recomendción fuerte a favor.
Se recomienda tratar los pacientes con LNH B estados localizados I y II (riesgo 1 y 2 excepto estado III del riesgo 2) con el protocolo BFM-90 o BFM-95. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda que el tiempo total de tratamiento sea de máximo 4 meses que incluya prefase y de 2 a 4 ciclos según clasificación de riesgo. Buena práctica.
Se recomienda tratar los pacientes con LHN B estados avanzados (Riesgo 3 y 4 y el estado III del grupo de riesgo 2) con el protocolo BFM-90/95. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda como tiempo máximo de tratamiento 6 meses, con 5 a 6 ciclos, según los grupos de riesgo. Buena práctica.
Se recomienda que los pacientes con linfoma no Hodgkin linfoblástico deben ser tratados con las estrategias terapeúticas de leucemia linfoide aguda LLA que incluyen Inducción de 8 semanas, consolidación Protocolo M), Reinducción y Mantenimiento hasta completar 24 meses de terapia. Recomendación fuerte a favor.
Para los estados I y II tratar a los pacientes con inducción de 8 semanas, consolidación (protocolo M) y mantenimiento con quimioterapia intratecal triple, hasta completar 24 meses de terapia. Recomendación fuerte a favor.
Para los estados III y IV (SNC+ y/o infiltración de médula ósea mayor al 25%) con inducción de 8 semanas, consolidación (protocolo M), reinducción (1 ciclo) y mantenimiento con quimioterapia intratecal triple, hasta completar 24 meses de terapia. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda el protocolo BFM 90/95 para el tratamiento de pacientes con LNH anaplásico de célula grande en estados I y II. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda la utilización del protocolo LNH BFM 90/95 para el tratamiento del linfoma anaplásico de célula grande en estados avanzados. Recomendación fuerte a favor.

La guía de práctica clínica (GPC) para la "detección temprana, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de mama", recomienda (10):

Para pacientes con cáncer de mama avanzado quienes no son candidatas para recibir antraciclinas (por contraindicación o porque recibieron esquemas previos como terapia adyuvante o en el escenario metastásico), se recomienda administrar quimioterapia sistémica en la siguiente secuencia:

Primera línea : monoterapia-docetaxel cada 21 días o paclitaxel semanal.
Segunda línea: monoterapia capecitabine o vinorelbine siempre y cuando se considere la sensibilidad a agente que actúe sobre microtúbulos y se quiera menor perfil de toxicidad.
Tercera línea: monoterapia-capecitabine, vinorelbine o ixabepilone (cualquiera que no se haya utilizado en la segunda línea de tratamiento).

La guía de práctica clínica (GPC) para "la prevención, detección, tratamiento y rehabilitación del cáncer de pulmón" recomienda (11):

Se sugiere el uso de quimioterapia basada en derivados de platino más Cetuximab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio patológico IV, con carcinoma escamocelular como tratamiento de primera línea. Es deseable que el esquema de quimioterapia sea un derivado de platino en combinación con Vinorelbina.

El reporte No. 135 sobre la Efectividad y seguridad de bortezomib y lenalidomida comparados con regímenes que no los contienen para pacientes con mieloma múltiple (12), concluye después de formulada la pregunta de investigación: ¿cuál es la efectividad y seguridad de los regímenes que contienen bortezomib o lenalidomida comparado con talidomida/dexametasona, vincristina/doxorubicina/dexametasona y vincristina/doxorubicina liposomal/dexametasona en la supervivencia libre de progresión, supervivencia global, respuesta completa, muy buena respuesta parcial y calidad de vida?:

La evidencia que sustenta estos hallazgos se basa en revisiones sistemática de alta calidad. Para la evaluación de lenalidomida los estudios incluidos en la revisión sistemática son heterogéneos; sin embargo, su efectividad clínica es consistente en todas las comparaciones.
Efectividad: tanto bortezomib como lenalidomida son alternativas terapéuticas efectivas para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple, las cuales han demostrado su beneficio clínico, tanto en parámetros específicos de respuesta (RC, MBRP y RP), como en el aumento de la SLP y en un menor riesgo de muerte.
Seguridad:

Dentro de los eventos adversos más comúnmente relacionados con el uso de bortezomib, se encuentran el herpes zoster y la neuropatía periférica; intervenciones profilácticas y un seguimiento continuo pueden disminuir su aparición.
El uso de lenalidomida aumenta la probabilidad de presentar trombosis venosa profunda, infecciones, así como una segunda neoplasia primaria.
Estos eventos deben ser considerados para cada caso, con el fin de realizar los ajustes de dosis pertinentes e iniciar intervenciones profilácticas.

La Guía de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de Linfomas Hodgkin y No Hodgkin en población mayor de 18 años, recomienda (14):

Se recomienda el tratamiento con quimioterapia RCHOP21 por 8 ciclos en los pacientes mayores de 60 años con Linfoma B difuso de célula grande previamente no tratado, de cualquier grupo de riesgo de acuerdo al aaIPI. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda no usar quimioterapia R-CHOP14 en pacientes mayores de 60 años con LBDCG y por lo menos un punto en el aaIPI al no existir demostración de beneficio en la superviviencia global o libre de evento comparado con R-CHOP21. Recomendación fuerte en contra.
Se recomienda el uso de rituximab combinado con quimioterapia basada en antraciclinas (CHOP o CHOP-like) en pacientes menores de 60 años con LBDCG y ninguno o 1 punto en el aaIPI. Recomendación fuerte a favor.
Se recomienda en los pacientes menores de 60 años con Linfoma B difuso de célula grande y aaIPI de 2 o más, el tratamiento con 6 a 8 ciclos de quimioterapia con esquemas basados en antraciclicos y rituximab. En consideración a que estos pacientes tienen una menor supervivencia global comparado con los otros grupos, se sugiere la participación de estos pacientes en estudios de investigación. Recomendación débil a favor.
Se recomienda el tratamiento de rescate con quimioterapia R-ICE, R-DHAP o esquemas similares de quimioterapia combinados con rituximab en pacientes con LBDCG con enfermedad recaída o refractaria. Recomendación fuerte a favor.
Los pacientes tratados en primera linea con rituximab y que recaen antes de 12 meses tienen un pobre pronóstico con las estrategias de tratamiento actuales. Se recomienda la participación de estos pacientes en estudios de investigación. Recomendación débil a favor.
La combinación de quimioterapia con altas dosis de metotrexate combinada con otros agentes se relaciona con mejores tasas de respuesta y supervivencia pero con una alta toxicidad hematológica. Se sugiere su uso en casos seleccionados. Recomendación débil a favor.
Se recomienda la adición de rituximab al tratamiento con quimioterapia en pacientes con linfoma B difuso primario del mediastino se considera que mejora las tasas de respuesta y supervivencia. Recomendación fuerte a favor.
Se sugiere el tratamiento con un esquema de quimioterapia basado en antraciclinas combinado con rituximab. Basado en la evidencia no se puede sugerir un único esquema de tratamiento y la selección debe basarse en la experiencia del médico tratante. Recomendación débil a favor.
Se recomienda no hacer mantenimiento con rituximab en pacientes con Linfoma B difuso de célula grande que logran respuesta completa luego de tratamiento de primera línea con un régimen de inmunoquimioterapia (R-CHOP o similares), ya que no ha demostrado beneficio en la supervivencia global o libre de evento. Punto de buena práctica.
Se sugiere con los pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma de células del manto que sean considerados candidatos a trasplante reciban tratamiento de primera línea con un esquema de quimioterapia que adicione citarabina en combinación con rituximab. Recomendación débil a favor.
Se sugiere que los pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma de células del manto y que no sean considerados candidatos a trasplante, reciban esquemas de quimioterapia combinados con rituximab que tengan menor toxicidad. No se puede recomendar un esquema en particular y debe basarse en la experiencia del médico tratante y las condiciones del paciente. Recomendación débil a favor.
Se recomienda el mantenimiento con rituximab cada 2 meses hasta la progresión en pacientes con linfoma de células del manto no candidatos a trasplante y que tuvieron respuesta al tratamiento de inducción con quimioterapia más rituximab. Recomendación fuerte a favor.
El tratamiento con monoterapia con rituximab semanal por 4 semanas mejora la supervivencia libre de progresión y prolonga el tiempo a nuevo tratamiento en pacientes adultos con linfoma folicular asintomáticos, en estadio avanzado y con baja carga tumoral por lo que su uso se sugiere. Recomendación débil a favor.
Se recomienda que los pacientes con linfoma No Hodgking folicular en estadio avanzado sintomaticos, reciban tratamiento con rituximab asociado a la terapia de primera línea. Recomendación fuerte a favor.
Adicionalmente en estos pacientes, se considera como mejor opción de tratamiento el esquema de quimioterapia CHOP asociado al rituximab por 6 ciclos aplicados cada 21 días y su uso se recomienda. Recomendación fuerte a favor.
El tratamiento con el régimen de bendamustine con rituximab se recomienda como una opción para pacientes que tienen contraindicación con el uso de antraciclinas. Recomendación fuerte a favor.
En pacientes mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de linfoma folicular en remisión completa, el esquema con rituximab contempla tres escenarios:

El primer escenario clínico corresponde al mantenimiento posterior a una primera línea de tratamiento. De acuerdo a la evidencia existente, se recomienda el tratamiento con rituximab a dosis de 375 mg/2 intravenoso cada 8 semanas por 12 dosis para los pacientes que lograron al menos respuesta parcial a la quimioterapia sistémica. Recomendación fuerte en contra.
El segundo escenario, corresponde a los pacientes que lograron al menos respuesta parcial luego de tratamiento de rescate para linfoma folicular recaido o refractario al tratamiento inicial, en donde se recomienda el mantenimiento con rituximab 375 mg/2 intravenoso cada semana por 4 semanas 3 meses posterior a terminado el último ciclo de quimioterapia y repetir la misma dosis semanal por cuatro semanas luego de 9 meses de terminado el último ciclo de tratamiento de quimioterapia sistémica, para los pacientes que no van a ser sometidos a trasplante de progenitores hematopoyeticos. Recomendación débil en contra.
El tercer escenario es mantenimiento para pacientes sometidos a dosis altas de quimioterapia esquema BEAM y trasplante autologo de progenitores hematopoyeticos. De acuerdo a la evidencia existente, se recomienda mantenimiento con rituximab 375 mg/2 intravenoso cada 8 semanas por 4 dosis, iniciado al día 30 del trasplante. Recomendación débil en contra.

Se recomienda la adición de rituximab a una dosis de 375 mg/2 IV el día 1 de cada ciclo de quimioterapia de rescate en pacientes adultos con linfoma folicular en recaída o refractarios al tratamiento inicial. Recomendación fuerte a favor.
Para los pacientes refractarios o recaídos a una primera línea de manejo para linfoma folicular, que serán llevados a trasplante autológo de progenitores hematopoyéticos, se recomienda rescatar con el esquema RDHAP (rituximab, dexametasona, citarabina dosis altas y cisplatino), basado en las altas tasas de respuesta demostradas en los estudios como inducción pre-trasplante para esta entidad. Recomendación débil a favor.

Referencias

P, Lorenzo; A, Moreno; I, Lizasoain; J, Leza; M, Moro. Velazquez-Farmacología Básica y Clínica. 18a Edición. Editorial médica Panamericana; 2008. 1369 p.
J, Florez; J, Armijo; A M. Farmacología Humana. 3a Edición. Barcelona - España: Masson, S.A.; 1997. 1273 p.
J, Hardman; L L. Goodman Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics. 9a Edition. P, Molinoff; R, Ruddon; A G, editor. McGraw-Hill; 1996. 1793 p.
Invima. Sistema de trámites en línea - Consultas públicas [Internet]. Available from: http://farmacovigilancia.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp
Truven health Analytics. Micromedex Solutions/Evidence-based clinical decision support [Internet]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch#
Drug Formulary [Internet]. [cited 2015 Nov 13]. Available from: https://www.cancercare.on.ca/cms/one.aspx?portalId=1377 pageId=10760.
Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p.
Guía de Práctica Clínica para la detección oportuna, diagnóstico y seguimiento de leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda en niños, niñas y adolescentes [Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_leucemia_linfoide_mieloide/gpc_leucemia_linf_mieloide.aspx
Guía de Práctica Clínica para la detección oportuna, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin en niños, niñas y adolescentes [Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_linfoma_hodgkin/gpc_linfoma_hodgkin.aspx
Ministerio de Salud y Protección Social, Instituto Nacional de Cancerología. Guía de práctica clínica (GPC) para la detección temprana, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de mama. 2013. [Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_cancer_mama/gpc_cancer_mama.aspx
Ministerio de Salud y Protección Social, Instituto Nacional de Cancerología. Guía de práctica clínica (GPC) para la detección temprana, diagnóstico, estadificación, evaluación pre-quirúrgica y tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón. 2014. [Internet]. [cited 2016 Feb 18]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_c_pulmon/gpc_c_pulmon.aspx
Efectividad y seguridad de bortezomib y lenalidomida comparados con regímenes que no los contienen para pacientes con mieloma múltiple [Internet]. [cited 2016 Jan 23]. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Documentacin Reportes/Reporte Lenalomide Bortezomib.pdf
Briggs GG, Freeman RK YSD in P and LARG to F and NR [Internet]. LW W 2011 [cited 2015 A 27]. 1703 p. A from: https://books. google. com/books?id=OIgTE4aynrMC pgis=. Drugs in pregnancy and lactation.
Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias, Instituto Nacional de Cancerología ESE – Guía de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de linfoma Hodgkin y no Hodgkin en población mayor de 18 años. Colombia 2017.