Medicamentos similares a benzodiazepinas

Descripción

  • Estos medicamentos, también conocidos como fármacos Z, son químicamente diferentes a las benzodiacepinas pero ejercen un mecanismo de acción similar.
  • Su eficacia terapéutica como hipnóticos proviene de los efectos agonistas en el sitio benzodiazepínico del receptor GABA-A (1).
  • Los medicamentos disponibles en Colombia que pertenecen a este grupo son:
  • Indicaciones:
    • Zopiclona (4): 
      • Trastornos en el ritmo del sueño y todas las formas del insomnio. 
      • Sedación en premedicación antes de intervenciones quirúrgicas o procedimientos de diagnóstico.
    • Zolpidem: hipnótico.
    • Eszopiclona: trastornos en el ritmo del sueño y todas las formas de insomnio (4).

Lugar en la terapéutica

  • El uso de benzodiazepinas y análogos (fármacos Z) debe limitarse debido a sus efectos adversos que incluyen trastornos de la concentración y la aparición rápida de dependencia (a la primera o segunda semana).
  • En comparación con las benzodiazepinas, los fármacos Z son menos eficaces como anticonvulsivos o miorrelajantes, lo cual pudiera depender de su selectividad relativa por los receptores GABA-A que contiene la subunidad α1. 
  • En los últimos 10 años los compuestos Z han sustituido en gran medida a las benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio. Inicialmente, se planteó el uso de tales compuestos porque mostraban menor capacidad de dependencia y adicción que las benzodiazepinas tradicionales. Sin embargo, con base en la experiencia clínica después de su distribución en el mercado (zopiclona y zolpidem), cabe esperar tolerancia y dependencia física durante el consumo a largo plazo de los compuestos de este tipo, en particular con dosis altas. 
  • Cada día aumenta a nivel mundial el número de señalamientos de abuso de los fármacos Z. La presentación clínica de sobredosis con compuestos Z es semejante a la que se observa con las benzodiazepinas y puede ser tratada con flumazenil (1,4).
  • Insomnio:
    • Se deben tomar en cuenta primero las causas posibles. Si no existe una causa evidente se recomienda optar por un abordaje no farmacológico; por ejemplo, ejercicios de relajación, higiene del sueño e incluso eventualmente, terapia conductual.
    • Si a pesar de las medidas anteriores se requiere un hipnótico, este se utilizará en la dosis mínima necesaria para observar el efecto y por pocos días.
    • Para tratar el insomnio se prefieren hipnóticos que actúen en los receptores GABA-A, esto incluye las benzodiazepinas hipnóticas y los análogos zolpidem y zopiclona. No se recomienda el uso de barbitúricos en razón a que  las benzodiazepinas y derivados tienen un índice terapéutico mayor, su sobredosificación es menos tóxica, ejercen menos efectos en la estructura del sueño y tienen menor potencial adictivo (1).
    • Los análogos de las benzodiazepinas (fármacos Z) no poseen ventajas sobre las benzodiazepinas en términos de eficacia y seguridad.
    • Debido a su balance riesgo/beneficio desfavorable, tanto las benzodiazepinas como sus análogos, tienen un rol muy limitado en el manejo del insomnio en el adulto mayor.

Contraindicaciones

  • Miastenia gravis.
  • Insuficiencia respiratoria severa.
  • Síndrome de apnea del sueño.
  • Insuficiencia hepática (2,3).
  • Las contraindicaciones particulares de cada medicamento de este grupo se pueden consultar en su monografía específica.

Efectos adversos

  • Neurológicos: parasomnia, amnesia y alucinaciones. Sedación exagerada, somnolencia, trastornos de la memoria y de la concentración. Confusión, especialmente en adultos mayores.
  • Otros: 
    • Efecto residual al día siguiente en caso de utilización como hipnótico (sensación de resaca).
    • Reacciones paradójicas que se manifiestan con agravamiento del insomnio, angustia e incluso agitación y agresividad. 
    • Se pueden producir reacciones de abstinencia posterior al retiro: angustia, insomnio, trastornos de la percepción que pueden llegar a fobias, reacciones maníacas y otras manifestaciones psicóticas (1,3,4).
  • Los efectos adversos particulares de cada medicamento de este grupo se pueden consultar en su monografía específica.

Precauciones

  • El efecto sedante de las benzodiazepinas puede ser peligroso en caso de conducción de un vehículo o maquinaria, principalmente en el caso de personas que requieran desarrollar actividades que exijan concentración como parte de su desempeño laboral.
  • Se puede producir una sedación exagerada y de larga duración, especialmente producto del tratamiento con dosis elevadas, en adultos mayores (riesgo de amnesia y fracturas de cadera), en presencia de trastornos hepáticos y ante el uso concomitante de otros medicamentos sedantes o alcohol. 
  • En personas con síndrome de apnea del sueño, los síntomas de apnea pueden ser más pronunciados (3).
  • Uso con precaución de zopiclona en pacientes con antecedente de adicción a drogas de abuso o trastornos  psiquiátricos (4).
  • Las precauciones particulares de cada medicamento de este grupo se pueden consultar en su monografía específica.

Seguridad

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  • No se disponen de datos suficientes para evaluar el riesgo de usar análogos de benzodiazepinas durante el primer trimestre del embarazo (3).
  • La agencia reguladora local establece contraindicación en el embarazo (5).


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  • La agencia reguladora local establece contraindicación en la lactancia (5).

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  • Uso contraindicado de zopiclona en insuficiencia hepática severa (2,3,4).
  • La información sobre cada agente específico se mencionará en su monografía.

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  • Zopiclona: en insuficiencia renal podría ser necesario comenzar con una dosis oral reducida (6).
  • La información sobre cada agente específico se mencionará en su monografía.

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  • Se requiere ajuste de dosis en adulto mayor, iniciar con dosis bajas o no se recomienda el uso (4).
  • La información sobre cada agente específico se mencionará en su monografía.

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  • Otros medicamentos sedantes, alcohol: sedación exagerada (2).
  • Eritromicina: aumento de la tasa de absorción y prolonga la eliminación de zopiclona.
  • Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína: disminución de efectos de zopiclona.
  • Rifampicina: disminución de efectos de zopiclona (6,7).
  • La zopiclona y el zolpidem son sustratos de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.

Información en el contexto local

Recientes investigaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) señalan que los niveles plasmáticos de 50 ng/mL de zolpidem son capaces de reducir el estado de alerta y deteriorar las habilidades para conducir vehículos. Estos estudios también señalan que una dosis de 10 mg de zolpidem de liberación normal o de 12.5 mg de liberación prolongada, pueden llevar a concentraciones plasmáticas mayores a 50 ng/mL luego de 8 horas de administrado el medicamento; además, que las mujeres parecen ser más susceptibles a este riesgo debido a que eliminan más lentamente el fármaco. Con base a la información anterior, el INVIMA propuso las siguientes recomendaciones para los profesionales de la salud (8):
  • Utilizar como dosis inicial de zolpidem para pacientes femeninos 5 mg para formas de liberación normal y de 6.25 mg para liberación prolongada.
  • Considerar la pertinencia de utilizar en pacientes masculinos como dosis inicial de zolpidem 5 mg para formas de liberación normal y 6.25 mg para liberación prolongada.
  • Si es necesario, tanto en hombres como mujeres puede incrementarse la dosis a 10 mg en formas de liberación normal, y a 12.5 mg en liberación prolongada; teniendo en cuenta que este aumento de dosis incrementa el riesgo de reducción del estado de alerta y las habilidades para conducir vehículos horas después de la administración.
  • Utilizar la menor dosis de zolpidem o de cualquier otro hipnótico que logre controlar los síntomas del paciente.
  • Informar a los pacientes acerca de los posibles riesgos de reducción del estado de alerta luego de despertar.
  • Recordar a los pacientes que la administración del medicamento se debe realizar inmediatamente antes de ir a dormir.
  • Reportar los eventos adversos asociados a zolpidem al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA.
La agencia sanitaria local: INVIMA en el acta 19 de 2014 de la comisión revisora describe alerta emitida por la FDA respecto a que “eszopiclona puede causar un menor nivel de alerta mental la mañana posterior al consumo y afectar actividades que requieren atención, entre ellas, conducir” y emitió las siguientes recomendaciones (9):
  • Se recomienda incluir dentro de las advertencias de los medicamentos que contienen eszopiclona:
    • Efectos depresores del sistema nervioso central: eszopiclona puede causar un menor nivel de alerta mental la mañana posterior al consumo, deteriorando la coordinación motora. El riesgo aumenta con la dosis, los pacientes que consumen dosis de 3 mg no deben conducir ni realizar actividades que requieren alerta mental completa durante la mañana después de su consumo. 
  • Se recomienda incluir en la posología de los medicamentos que contienen eszopiclona:
    • La dosis inicial recomendada es de 1 mg, antes de acostarse. Se puede aumentar la dosis, si está indicado clínicamente, hasta un máximo de 3 mg.
    • En pacientes geriátricos la dosis no debe exceder 2 mg.
    • En pacientes con insuficiencia hepática grave o se encuentren tomando un inhibidor potente del CYP3A4 la dosis no debe superar los 2 mg.
  • Se recomienda a los profesionales de la salud informar a los pacientes:
    • Nunca debe cambiar la dosis del medicamento sin consultar con su médico tratante.
    • No consumir ningún otro medicamento durante el tiempo de tratamiento sin consultarlo con su médico tratante, debido al riego potencial de interacciones que pueden conllevar a la generación de reacciones adversas. 
    • Si tiene alguna pregunta acerca de su tratamiento, consulte con su médico tratante. 
    • Guarde siempre el medicamento en un lugar seguro, fuera del alcance de los niños. 

Referencias

  1. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.

  2. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.) [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://www.cbip.be/

  3. YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015.

  4. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

  5. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas - Registros Sanitarios.

  6. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p.

  7. Drugs. Drug Interaction Report - Drugs.com [Internet]. 2013 [cited 2015 Sep 11]. Available from: http://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=2758-0,2057-1348

  8. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Alertas en seguridad de medicamentos. Zolpidem [Internet] 2013 [cited 2015 Sep 18]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/Zolpidem.pdf

  9. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Alertas en seguridad de medicamentos. Eszopiclona [Internet] 2014 [cited 2017 Mar 06]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/ESZOPICLONA.pdf