Inhibidores nucleosídicos y nucleotídicos de la transcriptasa reversa

Descripción

  • Este grupo de fármacos fue de los primeros estudiados y aprobados por diferentes agencias regulatorias para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Estos agentes son efectivos contra el VIH 1 y, algunos, contra el virus de la hepatitis B o C.
  • Estos medicamentos son efectivos para tratar estos tipos de virus porque bloquean el ciclo de replicación viral en el punto en el que el RNA viral se lee a DNA viral (transcripción inversa o reversa).
  • Los medicamentos incluidos en esta categoría son análogos de las bases nitrogenadas (en forma de nucleósido o de nucleótido) que se integran a la cadena de DNA que se está sintetizando y al hacerlo, interrumpen la transcripción. En su mayoría son profármacos y deben fosforilarse en el citoplasma para que puedan ejercer su acción. En este grupo hay otras clasificaciones así:
  • Inhibidores nucleosídicos:
    • Análogos de las purinas:
    • Análogos de pirimidinas:
      • Análogos de timina: zidovudina y estavudina.
      • Análogos de citosina: lamivudina, emtricitabina (la emtricitabina está disponible en Colombia en combinación con otros medicamentos).
  • Inhibidores nucleotídicos: 
    • Análogos de purinas:

Lugar en la terapéutica

  • Estos medicamentos siempre se utilizan en asociación debido a la relativa facilidad con la cual los virus generan resistencia a estos fármacos.
  • En función de la presentación clínica, la carga viral y el recuento plasmático de linfocitos CD4, el tratamiento generalmente incluye dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa asociados a un inhibidor de la proteasa viral o a un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (triple terapia o TARGA). En caso de resistencia, se debe buscar la asociación óptima de varios principios activos.
  • La triple terapia reduce la morbilidad y la mortalidad, disminuyendo la necesidad de hospitalización.
  • La emtricitabina conserva su actividad incluso en cepas multiresistentes del VIH; además, el desarrollo de resistencia es más lento comparado con los otros agentes.
  • Las combinaciones de dosis fija de antiretrovirales que permiten una sola dosis diaria mejoran la adherencia al tratamiento.
  • Lamivudina y tenofovir se utilizan en la hepatitis B crónica activa y en el tratamiento de infección por VIH.
  • El entecavir se utiliza únicamente en el tratamiento de la hepatitis B crónica y en los últimos años ha reemplazado a la lamivudina debido a su mejor perfil de eficacia, seguridad y menor desarrollo de resistencia.El tenofovir ha reemplazado al adefovir en la terapia de la hepatitis B crónica debido a su mejor perfil de eficacia, seguridad y menor desarrollo de resistencia.
  • Cuando se utiliza la lamivudina o el tenofovir para tratar la hepatitis B en un paciente con infección por VIH; se debe asegurar que esté recibiendo otro tratamiento antirretroviral además del arriba mencionado.
  • Los inhibidores no nucleosídicos tienen gran selectividad por la transcriptasa reversa; en cambio los análogos nucleosídicos o nucleotídicos inhiben una cantidad mayor de reacciones de polimerización del DNA. Esta diferencia explica la diferencia en el perfil de seguridad de estos medicamentos y el hecho de que las reacciones adversas graves se presenten con mayor frecuencia asociadas al uso de los inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos (1,2,3).

Contraindicaciones

  • En general, estos medicamentos están contraindicados en caso de historia de hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del medicamento (3,5).
  • Para revisar las contraindicaciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Efectos adversos

  • Trastornos gastrointestinales (diarrea, náusea): frecuente.
  • Vértigo: frecuente.
  • Astenia, cefalea, fiebre, dolor muscular.
  • Trastornos metabólicos (hiperlipidemia, lipodistrofia, hiperuricemia).
  • Trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia).
  • Erupciones cutáneas.
  • Neuropatía periférica.
  • Reacciones de hipersensibilidad graves con abacavir (más frecuente en portadores del alelo HLA B5701).
  • Nefrotoxicidad (entre otros síndrome nefrótico, síndrome de Fanconi), secreción inadecuada de ADH, acidosis láctica, hepatotóxicidad y pancreatitis: raro
  • Disminución de la densidad ósea (3).
  • Para revisar los efectos adversos de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Precauciones

  • El uso de análogos nucleosídicos de la timidina (zidovudina y estavudina) se ha asociado al desarrollo de síndrome hiperlipidémico con intolerancia a la glucosa y resistencia periférica a la insulina además de síndrome lipodistrófico.
  • Durante la etapa inicial del tratamiento se puede presentar síndrome de reconstitución inmune asociado a la respuesta inflamatoria aguda a infecciones oportunistas indolentes o residuales.
  • Asociado a el síndrome antes descrito, se han reportado desordenes autoinmunes como la enfermedad de Graves, polimiositis y Guillain Barré; estos trastornos pueden aparecer inclusive meses después de haber iniciado el tratamiento. Se recomienda monitorear.
  • Se han reportado reacciones alérgicas dermatológicas potencialmente fatales; entre ellas necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Se recomienda suspender el tratamiento al primer signo de cualquiera de estas reacciones.
  • Algunos de estos medicamentos son hepatotóxicos y se han reportado casos que van desde elevación de las pruebas de función hepática hasta hepatitis fulminante. Se recomienda monitorear y ajustar el tratamiento si estos efectos se observan.
  • El tenofovir es nefrotóxico y puede inducir trastornos renales similares al síndrome de Fanconi con hipofosfatemia. Se recomienda monitorear y no administrar en pacientes con alguna enfermedad renal de base.
  • La nevirapina es hepatotóxica, se ha reportado hepatitis colestásica y fulminante, necrosis hepática y falla hepática. Se recomienda monitorear y no administrar en pacientes con alguna enfermedad hepática de base.
  • El tratamiento en los pacientes que sufren concomitantemente de hepatitis B o C y VIH debe monitorearse de cerca por que se han reportado exacerbaciones, en algunos casos fatales, de la hepatitis cuando se ajusta la terapia para el VIH (1,2,4).
  • Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Seguridad

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  • Teóricamente y debido a su potencial embriotóxico, la exposición a estos medicamentos durante la implantación del embrión puede resultar en pérdida del mismo; sin embargo, esto no ha sido estudiado en humanos.
  • Se ha reportado disfunción mitocrondrial en niños expuestos a lamivudina y zidovudina in útero o en la fase post natal (8).
  • Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

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  • Se recomienda que las mujeres infectadas con VIH no den de lactar debido al riesgo de transmisión de VIH, incluso si están bajo tratamiento antirretroviral. 
  • Esta recomendación dependerá de la disponibilidad y facilidad de uso de fórmulas maternalizadas aptas para los hijos de estas mujeres (4,5,8).
  • Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

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  • Usar con precaución, medicamentos hepatotóxicos.
  • Generalmente, requieren ajuste de dosis en esta población (4).
  • Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

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  • Algunos medicamentos de este grupo son nefrotóxicos y la mayoría requieren ajuste de dosis en esta población (4).
  • Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

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  • Se debe ajustar la dosis en esta población de acuerdo con la función renal.
  • Los efectos adversos son más severos en esta población, se recomienda monitorear de cerca (4).
  • Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

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Fármaco-fármaco:

  • Tenofovir es un sustrato de P-gp; si se usa tenofovir alafenamida junto con ritonavir o cobicistat, la dosis de tenofovir alafenamida debe reducirse de 25 a 10 mg al día.
  • Los medicamentos de este grupo son sustratos de diversas isoenzimas del citocromo P 450 (3).
  • Para revisar las interacciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.
Fármaco-alimento:

  • Las comidas altas en grasa incrementan la biodisponibilidad del tenofovir oral en un 40% y la concentración pico en un 14%.
  • La comida retrasa 1 hora el tiempo que tarda en alcanzar la concentración pico.
  • Las deficiencias de folatos y vitamina B12  incrementan la incidencia y severidad de la mielosupresión inducida por la zidovudina. 
  • Para revisar las interacciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Información en el contexto local

  • Iniciar la profilaxis neonatal lo más cerca al nacimiento, idealmente en las primeras 6 a 12 horas de vida. Fuerte a favor de la intervención.
  • Al iniciar la profilaxis se recomienda tener en consideración los siguientes subgrupos de neonatos según el estado de tratamiento de la madre:
    • Para hijas e hijos de madres que reciben tratamiento antirretroviral adecuado, y con evidencia de supresión viral en las últimas 8 semanas del embarazo, se recomienda: el uso de Zidovudina postnatal por 6 semanas (42 días).
    • Para hijas e hijos de madres que no recibieron tratamiento antirretroviral durante el embarazo o no se alcanzó supresión viral en la medición realizada en las últimas 8 semanas del embarazo, se recomienda: que el recién nacido reciba 3 dosis de Nevirapina (1ª dosis al nacimiento, 2ª dosis a las 48 horas de la primera dosis y una 3ª dosis a las 96 horas de la 2ª dosis) en conjunto con Zidovudina por 6 semanas (42 días).
    • Para evitar la transmisión postnatal de VIH, reducir el porcentaje de transmisión materno infantil y asegurar un adecuado estado nutricional en las niñas y niños menores de 1 año de edad, hijas e hijos de madres con infección por VIH/Sida, se recomienda:
  • Dar leche de fórmula durante todo el periodo de lactancia, desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad.
  • Independientemente de si la madre recibe tratamiento antirretroviral o si la niña o el niño se encuentra en profilaxis antirretroviral, se recomienda no dar leche materna.
  • El inicio del tratamiento antirretroviral depende de la edad del paciente pediátrico al momento del diagnóstico y de la clasificación clínica e inmunológica en menores de 13 años de edad, por lo que se consideran tres grupos de edad, sobre los cuales dar una recomendación específica. 
  • En niñas y niños menores de 12 meses de edad, se recomienda:
    • Iniciar tratamiento antirretroviral, inmediatamente después de confirmar el diagnóstico de VIH.
  • En niñas y niños mayores de 1 año y menores de 5 años de edad, se sugiere:
    • Iniciar tratamiento antirretroviral a todas las niñas y niños infectados con VIH, confirmado independientemente del resultado de LT CD4 o de la carga viral.
  • En niñas y niños de 5 años de edad o mayores, se sugiere:
    • Iniciar tratamiento antirretroviral en todas las niñas y niños infectados con VIH con recuento de LT CD4 menor o igual a ≤500 células/mm3, independientemente del estadio clínico o carga viral.
  • En las niñas y niños con infección por VIH/Sida menores de 13 años de edad, el esquema para iniciar el tratamiento antirretroviral varía de acuerdo con la edad de la niña o el niño, por tanto para iniciar tratamiento antirretroviral se hacen recomendaciones específicas según los siguientes grupos de edad:
    • En niñas y niños mayores de 14 días y menores de 3 años de edad, se sugiere:
      • Iniciar con un régimen basado en Lopinavir/Ritonavir en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.
    • En niñas y niños de 3 años y menores de 13 años de edad, se sugiere:
      • Iniciar con un régimen basado en un INNTR como Efavirenz y como alternativa Nevirapina en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.
    • En pacientes con reacción adversa a esquemas que contengan Abacavir solicitar el estudio HLA-B 5701.
  • Puntos de buena práctica clínica:
    • Medicamentos antirretrovirales como Nelfinavir, inhibidor de proteasa (IP) no reforzado, Didanosina (DDI) y Estavudina (D4T), son medicamentos que No deben incluirse en los esquemas de tratamiento en niñas y niños menores de 13 años de edad por su potencial de toxicidad, interacciones con otros medicamentos y eficacia virológica.
    • Ante una falla virológica, inmunológica o clínica en el tratamiento antirretroviral de primera línea en una niña o niño menor de 13 años de edad con infección por VIH/Sida, se sugiere:
      • Hacer el cambio del tratamiento antirretroviral basado en el resultado de la genotipificación.
  • Recomendaciones de tratamiento antirretroviral de primera línea en hombres y mujeres con 13 años de edad o más:
    • Tratamiento recomendado ABC/3TC (abacavir/lamivudina) en presentación coformualda o TDF/FTC (tenofovir/emtricitabina) en presentación coformualda con un tercer componente: efavirenz, Atazanavir/ritonavir, Darunavir/ritonavir, Raltegravir.
    • Alternativa: AZT/3TC (Zidovudina/lamivudina) en presentación coformulada con un tercer componente: nevirapina, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir.
  • Recomendaciones de tratamiento antirretroviral de primera línea en mujeres embarazadas:
    • Tratamiento recomendado AZT/3TC (Zidovudina/lamivudina) en presentación coformulada con un tercer componente: Lopinavir/ritonavir o Atazanavir/ritonavir.
    • Alternativa: ABC/3TC (abacavir/lamivudina) en presentación coformualda o TDF/FTC (tenofovir/emtricitabina) en presentación coformualda con un tercer componente nevirapina.
  • Para seleccionar el tratamiento, escoger una combinación de análogo de nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa MÁS una selección del tercer componente. Las alternativas reemplazan las opciones consideradas como tratamiento recomendado. En caso de requerirlo, es posible combinar un tratamiento recomendado de una combinación de análogo nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa con una opción de tercer componente considerado como alternativa, y viceversa.
  • Puntos de buena práctica clínica:
    • En pacientes con cargas virales mayores de 100.000 copias/ml, no se recomienda el uso de ABC/3TC en combinación con efavirenz o atazanavir/ritonavir, por mayor probabilidad de falla virológica.
    • En general, la mujer que viene recibiendo tratamiento con supresión viral óptima y buena tolerancia, y queda embarazada, debe mantener el mismo esquema antirretroviral, con excepción de la combinación D4T y DDI.
    • En mujeres gestantes debe continuarse el tratamiento antirretroviral después de finalizado el embarazo, para disminuir las pérdidas de seguimiento y posibles complicaciones asociadas con su interrupción. Dicho tratamiento puede sufrir modificaciones, si es necesario.  
  • El análisis de costo-efectividad, de acuerdo con los parámetros de efectividad y efectos secundarios, realizado, indica que para Colombia los esquemas de primera línea por su mejor costo-efectividad, deben ser:
    • ABC/3TC/EFV (abacavir/lamivudina y efavirenz)
    • ABC/3TC/ATVr (abacavir/lamivudina y atazanavir/ritonavir)
    • Se resalta que la combinación de abacavir/ lamivudina, a pesar de ser seleccionada en el análisis de costo-efectividad, no se recomienda en combinación con efavirenz o atazanavir/ritonavir, en pacientes con carga viral mayor de 100.000 copias/ml, por mayor probabilidad de falla virológica; en quienes deben preferirse las otras opciones recomendadas de primera línea.
    • La guía recomienda basarse en una serie de indicaciones mostradas en la tabla 5, en el manejo de la intolerancia o toxicidad con el primer tratamiento en personas con diagnóstico de infección por VIH/Sida (remitirse a la GPC o a la monografía de cada medicamento).
    • Se recomienda utilizar la genotipificación como estrategia para determinar la mejor alternativa terapéutica después de la primera falla terapéutica en la infección por VIH/Sida:
    • Cuando se presente el fracaso terapéutico verifique factores propios del esquema potencialmente relacionados con falla virológica, como su potencia, definida como la rapidez con la cual la carga viral disminuye, la concentración mínima viricida (ó EC50) de los medicamentos incluidos en el mismo y la durabilidad del esquema.
    • Dentro de las medidas generales ante el fracaso terapéutico debe evaluarse el cumplimiento por parte del paciente y la dispensación completa y oportuna de los ARV, la satisfacción del paciente, la tolerabilidad, las interacciones medicamentosas y con alimentos, y los factores psicosociales.
    • Realice la prueba de resistencia cuando la carga viral de VIH sea mayor de 1.000 copias/ml y el paciente esté recibiendo tratamiento antirretroviral, analice con todos los genotipos disponibles y con la historia de medicamentos antirretrovirales.
    • Puede considerarse realizar una prueba de tropismo, con el fin de evaluar más opciones para uso de antirretrovirales tipo antagonistas CCR5.
    • Se debe realizar un seguimiento estricto del paciente cuando se cambie el tratamiento según las pautas recomendadas.
    • No se debe interrumpir el tratamiento, excepto en forma parcial, si hay alta sospecha de falla con los INNTR.
    • Al identificar la falla virológica, se debe cambiar el tratamiento guiado por el genotipo y en compañía de un médico experto, infectólogo, siempre que sea posible, de manera prioritaria evitando la acumulación de mutaciones de resistencia por demorar el inicio del nuevo esquema.
    • Al realizar este cambio identifique los posibles esquemas y las posibles combinaciones, utilice mínimo dos, y siempre que sea posible, tres medicamentos antirretrovirales activos en el nuevo esquema, si hay varias opciones disponibles, use el esquema más simple, con menos toxicidad e interacciones y preservando opciones terapéuticas para el futuro.
    • Se debe revisar en la guía la interpretación de los resultados del estudio genotípico de resistencia en la tabla 6 en la cual se ofrece la opción terapéutica más adecuada según la mutación o las mutaciones reportadas.
Con base en la información publicada por laagencia europea de medicamentos (EMA), sobre el riesgo de presentar acidosis láctica y riesgo de presentar síndrome de lipodistrofia o redistribución de la grasa corporal, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, recomienda llamar a Revisión de Oficio a todos los productos con principio activo zidovudina, estavudina y didanosina, con el fin de ajustar su información farmacológica así (9):
  • Cambios en la grasa corporal:
    • La advertencia sobre los cambios en la grasa corporal (lipodistrofia) se introdujo a principios de la década de 2000 a la luz de los hallazgos clínicos en pacientes que tomaban combinaciones de medicamentos disponibles en ese momento.
    • El término "lipodistrofia" en este contexto se refiere a los cambios en la cantidad de grasa corporal, así como la distribución de grasa en el cuerpo. 
    • Los análisis más recientes sugieren que solo algunos medicamentos causan cambios de grasa (zidovudina, estavudina y, probablemente, didanosina), y que estos cambios de grasa se relacionan con la pérdida de grasa subcutánea (lipoatrofia). 
    • No hay evidencia clara de que los medicamentos contra el VIH causen acumulación de grasa. De acuerdo con la evidencia actual:
      • Se está eliminando la advertencia general sobre la lipodistrofia para los medicamentos contra el VIH;
      • La advertencia específica relacionada con la pérdida de grasa subcutánea se mantendrá para los medicamentos que contienen zidovudina, estavudina y didanosina.
  • Acidosis láctica:
    • Del mismo modo, a principios de la década de 2000 se introdujo una advertencia sobre la acidosis láctica, una acumulación nociva de ácido láctico en el cuerpo, para nucleósidos y análogos de nucleótidos. 
    • Sin embargo, un análisis de estudios, informes de casos y literatura publicada ahora muestra que el riesgo de acidosis láctica difiere sustancialmente entre los medicamentos de la clase.
    • En línea con la evidencia actual, la advertencia de clase sobre la acidosis láctica se está eliminando para los medicamentos nucleósidos y análogos de nucleótidos, con excepción de los productos que contienen zidovudina, estavudina y didanosina.
En el Acta 27 Numeral 3,6,6 de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA, se acusa recibido del informe de seguridad sobre el medicamento Abacavir; el 2 de marzo de 2011, la FDA emitió un comunicado informando al público sobre una revisión de seguridad relacionada con el posible aumento del riesgo de ataque al corazón en pacientes tratados con abacavir (10).
  • Durante las últimas tres décadas han mejorado los desenlaces de los tratamientos para HBC; primero con el interferón alfa (IFN-alpha) y ahora con los AN. En la actualidad, varios agentes antivirales (seis AN – lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina, tenofovir, emtricitabina, así como el PEG-IFN estándar y dos formulaciones de PEG-IFN) están aprobados y ampliamente autorizados para el tratamiento de HBC. 
  • Aunque todos los AN actúan sobre la polimerasa del VHB, su mecanismo de acción difiere, además de su farmacocinesis, capacidad inhibitoria y patrones de resistencia.
  • El uso difundido de los AN con una baja barrera genética a la resistencia ha llevado a altas tasas de resistencia en aquellos que han recibido tratamiento para HBC.
  • La meta de la terapia antiviral para HBC es reducir (o reversar) el cambio necroinflamatorio y la fibrosis hepática que llevan a la enfermedad hepática progresiva, a la cirrosis, a la cirrosis descompensada y a la falla hepática, CHC y la muerte. Sin embargo, aún existe evidencia limitada derivada de los ensayos clínicos acerca del efecto de la terapia antiviral sobre estos desenlaces clínicos.
  • Tratamiento antiviral de primera línea para HBC:
    • En todos los adultos, adolescentes y niños con edad de 12 años o más en quienes la terapia antiviral está indicada, se recomiendan los análogos nucleósidos/nucleótidos (AN) que tienen una amplia barrera a la resistencia a los medicamentos (tenofovir o entecavir). El entecavir se recomienda en niños con edad de 2–11 años. Recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada.
    • No se recomiendan los AN con baja barrera a la resistencia (lamivudina, adefovir o telbivudina), ya que pueden desencadenar resistencia al medicamento. Recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada.
  • Tratamiento antiviral de segunda línea para el manejo de falla del tratamiento:
    • En personas con sospecha o confirmación de resistencia antiviral (por ejemplo, historia de exposición previa o de falla primaria del tratamiento) a la lamivudina, entecavir, adefovir o telbivudina, se recomienda el cambio a tenofovir. Recomendación fuerte, evidencia de baja calidad.

Referencias

  1. Longo, L. D. Harrison: principios de medicina interna (18a. ed.). McGraw Hill Mexico, 1; 3612. 3612 p. 

  2. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2015. Antimicrobial Therapy; 2015. 238 p. 

  3. YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015. 

  4. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/.

  5. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Administration Extemporaneous Preparations [Internet]. Lexi-Comp; 2010 [cited 2015 Aug 27]. 1764 p.Available from: https://books.google.com/books?id=SjnLSAAACAAJ pgis=1.

  6. Ministerio de Salud y Protección Social, Fondo de Poblaciones de las Naciones Unidas - UNFPA. Guía de Práctica Clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH en niñas y niños menores de 13 años de edad. Guía No. 40. 2014. [Internet]. [cited 2016 Jan 7]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Otros_conv/GPC_VIH_ninos/gpc_vih_ninos.aspx

  7. Ministerio de Salud y Protección Social, Fondo de Poblaciones de las Naciones Unidas - UNFPA. Guía de práctica clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH/Sida en adolescentes (con 13 años de edad o más) y adultos. Guía No. 39. 2014 [Internet]. [cited 2016 Jan 9]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Otros_conv/GPC_VIH_adolescentes/gpc_vih_adolescentes.aspx

  8. Briggs GG, Freeman RK YSD in P and LARG to F and NR [Internet]. LW W 2011 [cited 2015 A 27]. 1703 p. A from: https://books. google. com/books?id=OIgTE4aynrMC pgis=. Drugs in pregnancy and lactation. 

  9. INVIMA C revisora de medicamentos. Alerta de seguridad zidovudina, didanosina, estavudina. [Internet]. 2016. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_alertas_18-10-2016.pdf

  10. Comisión Revisora. Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. Abacavir.  Acta 27 de 2011, Numeral 3.6.6 [Internet]. 2011 [cited 2016 Jan 09]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/2011/1%20ABACAVIR.pdf

  11. MSPS. Guía de Práctica Clínica Diagnóstico y tratamiento de Hepatitis B crónica Adopción Sistema General de Seguridad Social en Salud-Colombia. Ministerio de salud y proteccion social. 2016;(56). Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Otros_conv/GPC_hepatitis/gpc_hepatitis_b_completa.aspx