Formulario terapeutico nacional

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa

Descripción

Este grupo de fármacos fue de los primeros estudiados y aprobados por diferentes agencias reguladoras para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Estos agentes son efectivos contra el VIH 1 y, algunos, contra el virus de la hepatitis B o C.
Estos medicamentos son efectivos para tratar estos tipos de virus por que bloquean el ciclo de replicación viral en el punto en el que el RNA viral se lee a DNA viral (transcripción inversa o reversa).
Los medicamentos incluidos en este grupo son inhibidores específicos de la transcriptasa del VIH 1. Los agentes de este grupo son: efavirenz, etravirina, rilpivirina y nevirapina (1,2). La rilpivirina se comercializa en Colombia en combinación con emtricitabina y tenofovir (3).

Lugar en la terapéutica

Estos medicamentos siempre se utilizan en asociación debido a la relativa facilidad con la cual los virus generan resistencia a estos fármacos.
En función de la presentación clínica, la carga viral y el recuento plasmático de linfocitos CD4, el tratamiento generalmente incluye dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa asociados a un inhibidor de la proteasa viral o a un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (triple terapia o TARGA). En caso de resistencia, se debe buscar la asociación óptima de varios principios activos.
La triple terapia reduce la morbilidad y la mortalidad, disminuyendo la necesidad de hospitalización.
Las combinaciones de dosis fija de antiretrovirales que permiten una sola dosis diaria mejoran la adherencia al tratamiento.
Los inhibidores no nucleosídicos tienen gran selectividad por la transcriptasa reversa; en cambio los análogos nucleosídicos o nucleotídicos inhiben una cantidad mayor de reacciones de polimerización del DNA. Esta diferencia explica la diferencia en el perfil de seguridad de estos medicamentos y el hecho de que las reacciones adversas graves se presenten con mayor frecuencia asociadas al uso de los inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos (1,2,4).

Contraindicaciones

En general, estos medicamentos están contraindicados en caso de historia de hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del medicamento (3,5).
Para revisar las contraindicaciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Efectos adversos

Efectos centrales: ej. cefalea, vértigo, sedación, insomnio, pesadillas y reacciones psicóticas (más frecuentes con efavirenz).
Erupciones cutáneas potencialmente graves (síndrome de Stevens Johnson y síndrome de Lyell).
Trastornos gastrointestinales.
Trastornos hematológicos.
Hepatitis, pancreatitis.
Trastornos del metabolismo de los lípidos y carbohidratos (4).
Para revisar los efectos adversos de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Precauciones

Se han reportado reacciones alérgicas dermatológicas potencialmente fatales; entre ellas necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson; los niños tienen más riesgo de sufrir estas reacciones y por ello se debe considerar administrar antihistamínicos durante la terapia. Se recomienda suspender el tratamiento al primer signo de cualquiera de estas reacciones.
También se ha reportado la aparición de reacciones de hipersensibilidad, incluido el DRESS. Se debe suspender inmediatamente el medicamento ante la presencia de rash de cualquier grado.
Durante la etapa inicial del tratamiento se puede presentar síndrome de reconstitución inmune asociado a la respuesta inflamatoria aguda a infecciones oportunistas indolentes o residuales.
Asociado a el síndrome antes descrito, se han reportado desordenes autoinmunes como la enfermedad de Graves, polimiositis y Guillain Barré; estos trastornos pueden aparecer inclusive meses después de haber iniciado el tratamiento. Se recomienda monitorear.
Medicamentos hepatotóxicos, se deben usar con precaución e pacientes con antecedentes o factores de riesgo para falla hepática y monitorear de cerca las pruebas de función hepática.
El tratamiento en los pacientes que sufren concomitantemente de hepatitis B o C y VIH debe monitorearse de cerca por que se han reportado exacerbaciones, en algunos casos fatales, de la hepatitis cuando se ajusta la terapia para el VIH. Adicionalmente, los pacientes en tratamiento con interferón con o sin ribavirina tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos hepáticos y hematológicos que pueden ser mortales. Se recomienda monitorear de cerca.
Úsese con precaución en pacientes con historia de falla hepática y/o renal
El uso de análogos no nucleosídicos se ha asociado al desarrollo de síndrome hiperlipidémico con intolerancia a la glucosa y resistencia periférica a la insulina además de síndrome lipodistrófico (1,2).
Se deberá advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección por VIH y que no se ha comprobado que impida la transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o el contacto sexual. El paciente deberá continuar tomando las precauciones adecuadas (5,6).

Seguridad

		Hay siete notificaciones de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a regímenes conteniendo efavirenz en el primer trimestre. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo, por ende no es recomendable su uso. La nevirapina se considera el ITINN preferido en mujeres embarazadas que reciben terapia antirretroviral combinada (TAR). Sin embargo, el inicio del tratamiento con nevirapina en mujeres embarazadas con recuentos de células CD4 superiores a 250 células/m3 debe considerarse solo si los beneficios superan claramente los riesgos de hepatotoxicidad potencialmente mortal (5,6,9). Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.
		Se recomienda que las mujeres infectadas VIH no den de lactar debido al riesgo de transmisión de VIH, incluso si están bajo tratamiento antirretroviral. Esta recomendación dependerá de la disponibilidad y facilidad de uso de fórmulas maternalizadas aptas para los hijos de estas mujeres (5,6,9). Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.
		Usar con precaución en esta población, medicamentos hepatotóxicos (5). Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.
		Algunos medicamentos de este grupo son nefrotóxicos (5). Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.
		Usar con precaución de acuerdo con la función hepática del paciente. Los efectos adversos son más severos en esta población, se recomienda monitorear de cerca (5). Para revisar las precauciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.
	Los medicamentos de este grupo son sustratos, inhibidores e inductores de diversas isoenzimas del citocromo P 450 (5,6). Para revisar las interacciones de cada medicamento se puede revisar su monografía específica.

Información en el contexto local

La Guía de Práctica Clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH en niñas y niños menores de 13 años de edad recomienda (7):

Iniciar la profilaxis neonatal lo más cerca al nacimiento, idealmente en las primeras 6 a 12 horas de vida. Fuerte a favor de la intervención.
Al iniciar la profilaxis se recomienda tener en consideración los siguientes subgrupos de neonatos según el estado de tratamiento de la madre:

Para hijas e hijos de madres que reciben tratamiento antirretroviral adecuado, y con evidencia de supresión viral en las últimas 8 semanas del embarazo, se recomienda: el uso de Zidovudina postnatal por 6 semanas (42 días).
Para hijas e hijos de madres que no recibieron tratamiento antirretroviral durante el embarazo o no se alcanzó supresión viral en la medición realizada en las últimas 8 semanas del embarazo, se recomienda: que el recién nacido reciba 3 dosis de Nevirapina (1ª dosis al nacimiento, 2ª dosis a las 48 horas de la primera dosis y una 3ª dosis a las 96 horas de la 2ª dosis) en conjunto con Zidovudina por 6 semanas (42 días).
Para evitar la transmisión postnatal de VIH, reducir el porcentaje de transmisión materno infantil y asegurar un adecuado estado nutricional en las niñas y niños menores de 1 año de edad, hijas e hijos de madres con infección por VIH/Sida, se recomienda:

Dar leche de fórmula durante todo el periodo de lactancia, desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad.
Independientemente de si la madre recibe tratamiento antirretroviral o si la niña o el niño se encuentra en profilaxis antirretroviral, se recomienda no dar leche materna.
El inicio del tratamiento antirretroviral depende de la edad del paciente pediátrico al momento del diagnóstico y de la clasificación clínica e inmunológica en menores de 13 años de edad, por lo que se consideran tres grupos de edad, sobre los cuales dar una recomendación específica.
En niñas y niños menores de 12 meses de edad, se recomienda:

Iniciar tratamiento antirretroviral, inmediatamente después de confirmar el diagnóstico de VIH.

En niñas y niños mayores de 1 año y menores de 5 años de edad, se sugiere:

Iniciar tratamiento antirretroviral a todas las niñas y niños infectados con VIH, confirmado independientemente del resultado de LT CD4 o de la carga viral.

En niñas y niños de 5 años de edad o mayores, se sugiere:

Iniciar tratamiento antirretroviral en todas las niñas y niños infectados con VIH con recuento de LT CD4 menor o igual a ≤500 células/mm3, independientemente del estadio clínico o carga viral.

En las niñas y niños con infección por VIH/Sida menores de 13 años de edad, el esquema para iniciar el tratamiento antirretroviral varía de acuerdo con la edad de la niña o el niño, por tanto para iniciar tratamiento antirretroviral se hacen recomendaciones específicas según los siguientes grupos de edad:

En niñas y niños mayores de 14 días y menores de 3 años de edad, se sugiere:

Iniciar con un régimen basado en Lopinavir/Ritonavir en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.

En niñas y niños de 3 años y menores de 13 años de edad, se sugiere:

Iniciar con un régimen basado en un INNTR como Efavirenz y como alternativa Nevirapina en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.

En pacientes con reacción adversa a esquemas que contengan Abacavir solicitar el estudio HLA-B 5701.

Puntos de buena práctica clínica:

Medicamentos antirretrovirales como Nelfinavir, inhibidor de proteasa (IP) no reforzado, Didanosina (DDI) y Estavudina (D4T), son medicamentos que No deben incluirse en los esquemas de tratamiento en niñas y niños menores de 13 años de edad por su potencial de toxicidad, interacciones con otros medicamentos y eficacia virológica.
Ante una falla virológica, inmunológica o clínica en el tratamiento antirretroviral de primera línea en una niña o niño menor de 13 años de edad con infección por VIH/Sida, se sugiere:

Hacer el cambio del tratamiento antirretroviral basado en el resultado de la genotipificación.

La Guía de práctica clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH/Sida en adolescentes (con 13 años de edad o más) y adultos, recomienda (8):

Recomendaciones de tratamiento antirretroviral de primera línea en hombres y mujeres con 13 años de edad o más:

Tratamiento recomendado ABC/3TC (abacavir/lamivudina) en presentación coformualda o TDF/FTC (tenofovir/emtricitabina) en presentación coformualda con un tercer componente: efavirenz, Atazanavir/ritonavir, Darunavir/ritonavir, Raltegravir.
Alternativa: AZT/3TC (Zidovudina/lamivudina) en presentación coformulada con un tercer componente: nevirapina, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir.

Recomendaciones de tratamiento antirretroviral de primera línea en mujeres embarazadas:

Tratamiento recomendado AZT/3TC (Zidovudina/lamivudina) en presentación coformulada con un tercer componente: Lopinavir/ritonavir o Atazanavir/ritonavir.
Alternativa: ABC/3TC (abacavir/lamivudina) en presentación coformualda o TDF/FTC (tenofovir/emtricitabina) en presentación coformualda con un tercer componente nevirapina.

Para seleccionar el tratamiento, escoger una combinación de análogo de nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa MÁS una selección del tercer componente. Las alternativas reemplazan las opciones consideradas como tratamiento recomendado. En caso de requerirlo, es posible combinar un tratamiento recomendado de una combinación de análogo nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa con una opción de tercer componente considerado como alternativa, y viceversa.
Puntos de buena práctica clínica:

En pacientes con cargas virales mayores de 100.000 copias/ml, no se recomienda el uso de ABC/3TC en combinación con efavirenz o atazanavir/ritonavir, por mayor probabilidad de falla virológica.
En general, la mujer que viene recibiendo tratamiento con supresión viral óptima y buena tolerancia, y queda embarazada, debe mantener el mismo esquema antirretroviral, con excepción de la combinación D4T y DDI.
En mujeres gestantes debe continuarse el tratamiento antirretroviral después de finalizado el embarazo, para disminuir las pérdidas de seguimiento y posibles complicaciones asociadas con su interrupción. Dicho tratamiento puede sufrir modificaciones, si es necesario.

El análisis de costo-efectividad, de acuerdo con los parámetros de efectividad y efectos secundarios, realizado, indica que para Colombia los esquemas de primera línea por su mejor costo-efectividad, deben ser:

ABC/3TC/EFV (abacavir/lamivudina y efavirenz)
ABC/3TC/ATVr (abacavir/lamivudina y atazanavir/ritonavir)
Se resalta que la combinación de abacavir/ lamivudina, a pesar de ser seleccionada en el análisis de costo-efectividad, no se recomienda en combinación con efavirenz o atazanavir/ritonavir, en pacientes con carga viral mayor de 100.000 copias/ml, por mayor probabilidad de falla virológica; en quienes deben preferirse las otras opciones recomendadas de primera línea.
La guía recomienda basarse en una serie de indicaciones mostradas en la tabla 5, en el manejo de la intolerancia o toxicidad con el primer tratamiento en personas con diagnóstico de infección por VIH/Sida (remitirse a la GPC o a la monografía de cada medicamento).
Se recomienda utilizar la genotipificación como estrategia para determinar la mejor alternativa terapéutica después de la primera falla terapéutica en la infección por VIH/Sida:
Cuando se presente el fracaso terapéutico verifique factores propios del esquema potencialmente relacionados con falla virológica, como su potencia, definida como la rapidez con la cual la carga viral disminuye, la concentración mínima viricida (ó EC50) de los medicamentos incluidos en el mismo y la durabilidad del esquema.
Dentro de las medidas generales ante el fracaso terapéutico debe evaluarse el cumplimiento por parte del paciente y la dispensación completa y oportuna de los ARV, la satisfacción del paciente, la tolerabilidad, las interacciones medicamentosas y con alimentos, y los factores psicosociales.
Realice la prueba de resistencia cuando la carga viral de VIH sea mayor de 1.000 copias/ml y el paciente esté recibiendo tratamiento antirretroviral, analice con todos los genotipos disponibles y con la historia de medicamentos antirretrovirales.
Puede considerarse realizar una prueba de tropismo, con el fin de evaluar más opciones para uso de antirretrovirales tipo antagonistas CCR5.
Se debe realizar un seguimiento estricto del paciente cuando se cambie el tratamiento según las pautas recomendadas.
No se debe interrumpir el tratamiento, excepto en forma parcial, si hay alta sospecha de falla con los INNTR.
Al identificar la falla virológica, se debe cambiar el tratamiento guiado por el genotipo y en compañía de un médico experto, infectólogo, siempre que sea posible, de manera prioritaria evitando la acumulación de mutaciones de resistencia por demorar el inicio del nuevo esquema.
Al realizar este cambio identifique los posibles esquemas y las posibles combinaciones, utilice mínimo dos, y siempre que sea posible, tres medicamentos antirretrovirales activos en el nuevo esquema, si hay varias opciones disponibles, use el esquema más simple, con menos toxicidad e interacciones y preservando opciones terapéuticas para el futuro.
Se debe revisar en la guía la interpretación de los resultados del estudio genotípico de resistencia en la tabla 6 en la cual se ofrece la opción terapéutica más adecuada según la mutación o las mutaciones reportadas.

El 10 de Octubre del 2009 se emite informe de seguridad a la Comisión Revisora en el Acta 51 de 2009, Numeral 2.1.10, en base a la alerta de seguridad publicada por la FDA (Safety:Etravirine), recomendando que información referente al riesgo de estos eventos adversos serios como: lesiones severas en piel como Steve-Johnson, necrosis epidérmica tóxica y eritema multiforme, deben ser notificados a los pacientes por parte de su médico tratante y a su vez en el inserto del producto como en las etiquetas de éste (10).

Referencias

Longo, L. D. Harrison: principios de medicina interna (18a. ed.). McGraw Hill Mexico, 1; 3612. 3612 p.
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2015. Antimicrobial Therapy; 2015. 238 p.
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. Consultas Registro Sanitario - Sistema de Tramites en Línea [Internet]. 2017 [cited 2017 Aug 30]. Available from: http://farmacovigilancia.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp
YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015.
Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/.
Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Administration Extemporaneous Preparations [Internet]. Lexi-Comp; 2010 [cited 2015 Aug 27]. 1764 p.Available from: https://books.google.com/books?id=SjnLSAAACAAJ pgis=1.
Guía de Práctica Clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH en niñas y niños menores de 13 años de edad [Internet]. [cited 2016 Jan 7]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/VIHSida/GPC_completa_VIHpediatrica.pdf.
Guía de práctica clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH/Sida en adolescentes (con 13 años de edad o más) y adultos [Internet]. [cited 2016 Jan 9]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/VIHSida/GPC_Comple_VIHADULTOS_web.pdf.
Briggs GG, Freeman RK YSD in P and LARG to F and NR [Internet]. LW W 2011 [cited 2015 A 27]. 1703 p. A from: https://books. google. com/books?id=OIgTE4aynrMC pgis=. Drugs in pregnancy and lactation.
Comisión Revisora. Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. Etravirina. Acta 51 de 2009, Numeral 2.1.10 [Internet]. 2009 [cited 2015 Aug 27]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/2009/6%20ETRAVINA.pdf