Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)

Descripción

  • En el micro entorno de las articulaciones hay dos tipos de células que han demostrado tener un papel importante en los procesos inflamatorios asociados a la evolución de la artritis reumatoide; estas células son los macrófagos y los fibroblastos sinoviales.
  • Estas células producen citoquinas pro inflamatorias dentro de la articulación, siendo las más importantes el factor de necrosis tumoral alfa y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los macrófagos producen mayor variedad de estas sustancias y por ello han sido considerados los posibles inductores de la enfermedad.    
  • Se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral es un mediador crítico de etapas sucesivas de la inflamación articular. Esta sustancia induce los siguientes cambios:
    • Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales estimulando así la penetración de leucocitos al micro entorno sinovial y a los tejidos.
    • Activa la producción de metaloproteinasas en los fibroblastos. Estas proteínas son las principales encargadas de la degradación del cartílago articular y de los tejidos.
    • Estimula la angiogénesis.
    • Induce las vías de sensibilización de los receptores de dolor.
    • Induce la osteoclasto génesis.
  • Los inhibidores del factor de necrosis tumoral ejercen su acción al formar complejos muy estables con el FTN alfa humano impidiendo así que ejerza su acción. 
  • En la actualidad hay 5 medicamentos que cuentan con registro sanitario en Colombia de este grupo que han demostrado ser efectivos en el control, no solo de artritis reumatoide, sino también de diversas condiciones de salud mediadas o inducidas por la exacerbación del sistema inmune.
  • Estas sustancias son:
    • Infliximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico.
    • Adalimumab y golimumab: son un anticuerpos monoclonales humanizados.
    • Certolizumab pegol: es un fragmento libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado con una alta afinidad por el FTN alfa.
    • Etanercept: es una proteína de fusión en la que una de las partes es un receptor del FNT y la otra parte es la fracción Fc de la IgG1.
  • Indicaciones:
    • Estas 5 moléculas están aprobadas para su uso en artritis reumatoide como medicamentos de segunda línea cuando los modificadores de la enfermedad no han logrado controlarla.
      • El etanercept está aprobado para: 
        • Adultos: poliartritis reumatoide, artritis psoriática, espondilo artritis anquilosante, psoriasis en placa.
        • Niños y adolescentes: artritis crónica juvenil, artritis resistente al tratamiento en adolescentes, artritis psoriática en adolescentes y psoriasis en placa.
      • El adalimumab está indicado en:
        • Adultos: poliartritis reumatoide, artritis psoriática, espondilo artritis anquilosante, espondilo artritis axial, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
        • Niños y adolescentes: artritis reumatoide juvenil, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. 
      • El certolizumab pegol:
        • Adultos: poliartritis reumatoide.
      • Infliximab: 
        • Adultos: poliartritis reumatoide, artritis psoriática, espondilo artritis anquilosante, psoriasis en placa, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
        • Niños: enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
      • Golimumab:
        • Adultos: poliartritis reumatoide,  espondilo artritis anquilosante, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (1,2,3).

Lugar en la terapéutica

  • Los inhibidores del FNT pueden ser útiles en la enfermedad progresiva grave después de que la terapia clásica ha fracasado.  Son segunda línea de tratamiento.
  • En su mayoría se usan en combinación con agentes modificadores de la enfermedad, principalmente el metotrexato.
  • El inhibidor del FNT mejor evaluado en poliartritis reumatoide es etanercept.
  • El uso en colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn está reservado para pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento que incluya corticoide más inmunomodulador más soporte nutricional. 
  • El uso de estos medicamentos en colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn se debe hacer en combinación con terapia inmunosupresora (1,2,3).

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad conocida a los anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados.
  • Pacientes con cualquier infección seria activa o sépticos.
  • Falla cardiaca de moderada a severa.
  • Embarazo y lactancia (3,4).

Efectos adversos

  • Reacciones en el sitio de la inyección.
  • Reacciones cutáneas tipo prurito, aparición de psoriasis.
  • Reacciones alérgicas y anafilactóides, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.
  • Cefalea y mareos.
  • Problemas gastrointestinales.
  • Mayor riesgo de infecciones y reactivación de tuberculosis latente.
  • Produce o agrava la falla cardiaca.
  • Depresión de la médula ósea.
  • Hepatitis autoinmune, falla renal aguda, hepatitis, colestásis, ictericia (5).

Precauciones

  • Los pacientes que reciben terapia con inhibidores del FNT tienen mayor riesgo de desarrollar infecciones potencialmente peligrosas que pueden requerir hospitalización para su tratamiento y que pueden, incluso, causar la muerte del paciente.  Este riesgo en mayor en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con inmunosupresores (metotrexato, azatioprina, etc) y corticoides.
  • Usar con mayor precaución en pacientes con patologías que predispongan la aparición de infecciones oportunistas (diabetes) o en aquellos cuyo sistema inmune esté debilitado.
  • El uso de inhibidores de FNT se ha asociado a la reactivación de enfermedades infecciosas latentes como la tuberculosis, la histoplasmosis, y la hepatitis B; también se ha asociado a la aparición de enfermedades raras oportunistas.
  • Antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor del FNT, se aconseja descartar la presencia de tuberculosis, si es necesario, se puede tratar una tuberculosis latente con el tratamiento recomendado. En caso de tuberculosis activa, los inhibidores de FNT debe ser interrumpidos.
  • Luego de un tratamiento con inhibidores del FNT, no se aconseja la administración de vacunas a base de bacterias o virus vivos atenuados. No se aconseja tampoco la administración de una vacuna viva durante los primeros 6 meses de vida en los recién nacidos expuestos in útero a un inhibidor del FNT.
  • Precaución en los pacientes que tienen antecedentes de tumores malignos,  se  recomienda  iniciar el tratamiento con un inhibidor del FNT después de 5 años de remisión completa.
  • Hay sospecha de efectos cancerígenos (sobre todo linfoma); sin embargo, independientemente del tratamiento, se ha descrito un aumento de la incidencia de cáncer, especialmente linfoma y cáncer de piel, en algunas enfermedades inflamatorias crónicas.
  • Provoca o agrava las enfermedades desmienilizantes como la esclerosis, la neuritis óptica, síndrome de Guillam-Barre y síndromes convulsivos.
  • Se debe considerar la aplicación de Premedicación antihistamínica y corticoide antes de la aplicación de estos agentes para disminuir la probabilidad de una reacción de hipersensibilidad o alérgica (1,3,5).
  • Las precauciones de cada agente se pueden consultar en su monografía específica.

Información en el contexto local

  • Entre las tecnologías de interés no se encontraron diferencias significativas en la mejoría de los signos y síntomas con base en el desenlace principal ACR50, ni en los desenlaces ACR20 y ACR70. Adalimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, certolizumab pegol y golimumab, son más efectivos que el placebo, al igual que etanercept y rituximab, cuando son usados en terapia combinada con metrotexato, en pacientes refractarios al tratamiento con FARME no biológicos. No se encontró evidencia de estudios que compararen directamente todas  las tecnologías  de interés  para esta evaluación.
  • Adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept adicionados a una terapia estándar con metrotexato se asocian con un riesgo mayor (37% aproximado) de abandono de la terapia, en comparación con placebo combinado con metotrexate. 
  • A pesar de que a la fecha de la revisión, con base en los criterios de búsqueda y selección establecidos en la metodología, no se encontró evidencia directa de comparación entre los medicamentos de interés, la evidencia encontrada reportó que certolizumab pegol más metrotexate comparado con metrotexate solo, tiene mayor riesgo de abandono de la terapia y de presentar eventos adversos serios, mientras que, etanercept mostró mejor perfil de seguridad ya que tuvo significativamente menor tasa de abandono por eventos adversos, pero mayor cantidad de efectos locales en el sitio de infusión. 
  • No se encontró evidencia comparativa entre rituximab y el resto de medicamentos. Rituximab versus placebo más metrotexato, no presenta diferencias en eventos adversos graves y abandono de terapia asociada con eventos adversos.

Referencias

  1. Longo, L. D. Harrison: principios de medicina interna (18a. ed.) [Internet]. McGraw Hill Mexico, 1; 3612 [cited 2015 Sep 7]. 3612 p. Available from: https://books.google.com/books?id=PiMnCgAAQBAJ pgis=1.

  2. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas [Internet]. [cited 2015 Sep 18]. Available from: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp.

  3. YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015. 

  4. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p. 

  5. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Administration Extemporaneous Preparations [Internet]. Lexi-Comp; 2010 [cited 2015 Aug 27]. 1764 p. Available from: https://books.google.com/books?id=SjnLSAAACAAJ pgis=1.

  6. Peña E, Prieto L, Cardenás J, Vanegas E. Terapia biológica para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide refractaria. [Internet]. Reporte No. 22 IETS. 2013. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Documentacin Reportes/Biol%C3%B3gicos_AR_11022014 VF.pdf.