Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

Descripción

  • Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que inactivan el adenosin monofosfato cíclico AMP, guanosin monofosfato cíclico (GMP), los segundos mensajeros de la prostaciclina y óxido nítrico (NO). Tienen diferente distribución en el organismo y afinidad por sustratos; la fosfodiesterasa 5 (PDE5) está distribuida en el tejido pulmonar, por lo tanto, su inhibición incrementará el efecto de prostaciclina y NO sobre los efectos vasculares pulmonares. Sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo y avanafilo forman parte de estos medicamentos que inhiben preferencialmente la PDE5. Estos medicamentos fueron inicialmente desarrollados para el tratamiento de disfunción eréctil, se han observado también sus efectos hemodinámicos en sujetos sanos y en pacientes con hipertensión pulmonar (1).
  • La inhibición de la PDE-5 en la vasculatura pulmonar, permite que la GMP quinasa continúe la producción de GMP cíclico, principal mediador de la relajación del músculo liso y de notable poder antiproliferativo.
  • Las células dentro del cuerpo cavernoso producen NO durante la estimulación sexual en reacción a la neurotransmisión no colinérgica ni adrenérgica. El NO estimula la  formación de GMP cíclico, lo cual provoca relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso y las arterias penianas, congestión del cuerpo cavernoso, y erección.
  • El tadalafilo y el vardenafilo comparten eficacia terapéutica y perfiles de efectos adversos similares con el sildenafilo; en el caso del tadalafilo el lapso hasta que comienza su acción y su semivida terapéutica son más largos que con los demás inhibidores de PDE5 (2).

Lugar en la terapéutica

  • Las mismas respuestas hemodinámicas por la inhibición de PDE5 pudieran ser el fundamento de la eficacia del sildenafilo en el tratamiento de personas con hipertensión pulmonar primaria, en quienes el tratamiento por largo tiempo con el fármaco al parecer mejora la capacidad de ejercicio relacionada con la disminución de la resistencia vascular pulmonar (3).
  • Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) han demostrado mejorar los parámetros hemodinámicos y la capacidad de ejercicio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar como monoterapia y/o en combinación con otros vasodilatadores.
  • En diferentes estudios sildenafilo demostró que la administración oral, inhalatoria, sublingual o endovenosa provoca una caída de las presiones pulmonares sin alteración significativa de las resistencias periféricas y sin alterar e incluso mejorando el gasto cardíaco. Estos efectos comienzan a la hora de la administración del fármaco manteniéndose entre ocho y doce horas, tanto en su utilización aislada como asociada a otros vasodilatadores como NO o prostaglandinas.
  • Los inhibidores de la PDE-5, fundamentalmente sildenafilo por su relación costo-beneficio, se convirtieron en la primera opción terapéutica para todas las clases funcionales, ya sea como monoterapia o en terapia combinada. A futuro, la expectativa está centrada en los estudios a largo plazo con puntos finales duros como mortalidad (2).
  • Los tres fármacos tienen una interacción notable y potencialmente peligrosa con los nitratos orgánicos, cuyas acciones terapéuticas son mediadas por su conversión hasta NO con incrementos resultantes en el GMP cíclico. En presencia de un inhibidor de la PED5, los nitratos incrementan en forma extraordinaria el nivel de GMP cíclico y también disminuyen de manera impresionante la presión arterial.
  • En individuos con arteriopatía coronaria cuya capacidad de ejercicio denota que posiblemente su actividad sexual no desencadene angina de pecho y que en la actualidad no ingieren nitratos, cabe considerar el uso de inhibidores de la PED5 (3).

Indicaciones:

  • Insuficiencia cardíaca severa que no responde al tratamiento (4).
  • Disfunción eréctil de origen diverso.
  • Hiperplasia prostática benigna (tadalafilo).
  • Hipertensión arterial pulmonar (sildenafilo y tadalafilo).

Contraindicaciones

  • Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 están contraindicados en personas que reciben nitratos orgánicos vasodilatadores, deben utilizarse con cautela en pacientes que ingieren antagonistas del receptor adrenérgico α o β (3).
  • El uso concomitante de nitratos o riociguat (riesgo de hipotensión grave).
  • La hipotensión (presión sistólica <90 mmHg), angina inestable, accidente cerebrovascular reciente o infarto de miocardio reciente.
  • Neuritis óptica isquémica.
  • Anemia falciforme.
  • Insuficiencia hepática severa (sildenafil y vardenafilo).
  • Insuficiencia renal (tadalafilo) (4).
  • Sin utilidad y riesgo en niños con hipertensión pulmonar con aumento de la mortalidad (5).

Efectos adversos

  • Cardiovasculares: hipotensión arterial severa.
  • Dermatológicos: enrojecimiento facial.
  • Gastrointestinales: intolerancia gástrica,  dispepsia por la relajación del esfínter esofágico inferior, nauseas.
  • Músculo- esqueléticos: dolor dorsal (fundamentalmente con tadalafil).
  • Neurológicos: cefaleas, mareos.
  • Oftálmicos: disturbios visuales, fundamentalmente, alteración en la visión de los colores o brillantez, neuritis óptica isquémica.
  • Óticos: hipoacusia unilateral.
  • Otros: edema periférico.
  • Respiratorios: rinitis,  bloqueo nasal, empeoramiento de la apnea del sueño (2,4).

Precauciones

  • No administrar inhibidores de PED5 a personas que reciben nitrato por cualquier vía de administración o que los han recibido en las 24 horas anteriores a la administración de  inhibidores de PED5; en el caso de tadalafilo, es necesario esperar más de las 24 horas. Los inhibidores de las fosfodiesterasa 5 son metabolizados por la enzima CYP3A4 y sus efectos tóxicos pueden intensificarse en personas que reciben otros sustratos inhibidores de dicha enzima e incluyen antibióticos macrólidos e imidazol, algunas estatinas y agentes antirretrovirales (3).
  • La seguridad del uso de estos fármacos en enfermedad hepática grave, hipotensión, accidente cerebrovascular o cardiovascular reciente o trastornos retinianos degenerativos hereditarios no se ha establecido (4).
  • Pacientes con predisposición a retinopatía pigmentosa.
  • Administrar con cautela en pacientes con trastornos de coagulación, úlcera péptica activa o enfermedad ocular hereditaria.
  • Su uso requiere evaluación, diagnostico, prescripción y supervisión médica (5).

Seguridad

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  • La indicación de este grupo de fármacos en general no aplica para esta población.  A causa de la falta de datos, sildenafil no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario (6).

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  • No se puede descartar el riesgo para el lactante (6).

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  • Requiere ajuste en dosis inicial en enfermedad hepática en el tratamiento de disfunción eréctil (6).

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  • Se requiere ajuste en dosis inicial en insuficiencia moderada a grave en el tratamiento de disfunción eréctil (6).

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  • Se requiere ajuste en la dosis inicial en el adulto mayor en el tratamiento de disfunción eréctil (6).

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  • La biodisponibilidad se retrasa por los alimentos ricos en grasas hasta en 1 hora (1).
  • La eliminación es menor en ancianos, antecedente de insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve-moderada, uso concomitante de inhibidores de la isoenzima C3A4 (ketoconazol, eritromicina, cimetidina) y antiácidos (hidróxido de magnesio y aluminio) (1).
  • Hipotensión grave cuando se utiliza en combinación con antihipertensivos, derivados nitrados, los a1-bloqueadores o riociguat (4).

Información en el contexto local

  • En presencia de disfunción eréctil relacionada con el tratamiento en pacientes con cáncer de próstata, se recomienda el uso de inhibidores de la 5 fosfodiesterasa como primera alternativa de tratamiento. Grado de recomendación: A.
  • Cuando el uso de inhibidores de la 5 fosfodiesterasa esté contraindicado o haya fallado, se recomienda considerar el uso de dispositivos intrauretrales, prótesis peneanas o inyecciones intracavernosas para mejorar la disfunción eréctil. Grado de recomendación: D.
  • Riesgo potencial sobre pérdida súbita de la audición. 
  • Riesgo potencial de generar disminución o pérdida repentina de la visión.

Referencias

  1. Jesús M De, Romero RR, Cerda RC, Eduardo J, Blanhir M. Sildenafil e inhibidores de fosfodiesterasa en hipertensión pulmonar. 2006;65(4):186–200. Available from: http://www.medigraphic.com/pdfs/neumo/nt-2006/nt064f.pdf

  2. Lema LR. Experiencia clínica con inhibidores de la PDE-5 en hipertensión pulmonar. 2007;2:163–7. Available from: http://www.insuficienciacardiaca.org/pdf/4_vol2/07_hipertension_pulmonar.pdf

  3. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.

  4. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.).

  5. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Públicas - Registros Sanitarios [Internet]. [cited 2015Sep16].Availablefrom:http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

  6. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support.

  7. Ministerio de Salud y Protección Social. Guía de Práctica Clínica (GPC) para la detección temprana, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y rehabilitación del cáncer de próstata. [Internet]. 2013 [cited 2017 Jan 12]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_cancer_prostata/gpc_cancer_prostata.aspx

  8. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Alerta INVIMA - Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil [Internet]. Bogotá; 2014 [cited 2017 Jan 9]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_ alertas_2014.pdf