Derivados azólicos

Descripción

  • Los medicamentos de este grupo se utilizan principalmente en el tratamiento y la profilaxis de las infecciones por hongos (micosis). Los derivados azólicos interfieren, por varios mecanismos, en la síntesis del ergosterol y por lo tanto alteran la permeabilidad de la membrana celular de los hongos sensibles. Incluyen los siguientes subgrupos:
  • INDICACIONES:
    • Micosis profundas y superficiales causadas por gérmenes sensibles a los derivados azólicos.
    • Tratamiento de micosis profundas e intermedias de la paracoccidiomicosis, histoplamosis y esporotricosis, alternativa en cromicosis, aspergilosis, dermatomicosis, candidiasis vaginal y del tracto gastrointestinal.
    • Tratamiento de la vaginitis causada por cualquier especie de cándida y Trichonomas vaginalis; y vaginosis causadas por Gardnerella vaginalis, bacterias anaerobias y Mobiluncus sp.
    • Tratamiento de infecciones sistémicas causadas por cándida, Fusarium spp, Scedosporium ssp, aspergilosis.
    • Alternativa en la profilaxis de pacientes que están en alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, como los pacientes receptores de trasplantes de médula ósea (TAMO) (voriconazol) (3).

Lugar en la terapéutica

  • Los derivados azólicos son activos contra levaduras, dermatofitos y otros hongos.
  • Los triazoles sistémicos son metabolizados con más lentitud y tienen menos efectos sobre la síntesis de esterol humano que los imidazoles (2).
  • Fluconazol e itraconazol están indicados en algunas infecciones sistémicas, en infecciones superficiales resistentes y en onicomicosis grave (en esta última, de forma prolongada, con esquema terapéutico intermitente) (4).
  • La hepatotoxicidad del fluconazol podría ser un factor limitante cuando se considera como alternativa de tratamiento en los pacientes con VIH. 
  • Si bien el fármaco de elección para la meningitis criptocócica aguda es la anfotericina B, fluconazol parece tener un papel en el tratamiento primario y la supresión crónica (5).
  • Itraconazol es a veces utilizado en pitiriasis versicolor, pero se debe dar preferencia al tratamiento local.
  • Miconazol está indicado en micosis orales y gastrointestinales. La candidiasis de la mucosa oral en recién nacidos (muguet) en general desaparece espontáneamente en algunas semanas y no requiere de ningún tratamiento.
  • Voriconazol está indicado únicamente en el tratamiento de infecciones graves causadas, entre otros, por Aspergillus. 
  • La eficacia de los antimicóticos azólicos por vía sistémica o local es equivalente entre ellos, su elección depende de la disponibilidad, precio y preferencia de los pacientes.
  • El ketoconazol tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana incluyendo actividad contra Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Malassezia spp., Microsporum canis, Paracoccidioides brasiliensis, Trichophyton mentagrophytes y T. rubrum. Algunas cepas de Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans y Sporothrix schenckii son sensibles. 
  • Ketoconazol tiene actividad frente a algunas bacterias Gram-positivas y alguna actividad contra Leishmania spp antiprotozoario. Hay escasos informes de resistencia a Candida albicans.
  • Se ha informado que el ketoconazol a las concentraciones alcanzadas clínicamente tiene acción fungistática.
  • El miconazol tiene actividad similar a la de ketoconazol. Además tiene cierta actividad contra Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pseudallescheria boydii, y algunas bacterias Gram-positivos, incluyendo estafilococos y estreptococos (1).
  • Los comprimidos orales de clotrimazol son eficaces en la erradicación de la candidiasis oral y esofágica y la profilaxis contra la candidiasis oral en pacientes inmunodeprimidos. Se recomienda su adición al listado de medicamentos de las instituciones de salud.
  • Fenticonazol es un antifúngico activo contra una gama de organismos patógenos incluyendo dermatofitos, Malassezia furfur, y Candida albicans, no ha demostrado mayor eficacia que otros antifúngicos.
  • El posaconazol está indicado para la profilaxis de las infecciones invasivas por Aspergillus y Candida en pacientes que están en alto riesgo de desarrollar estas infecciones debido a estar severamente inmunocomprometidos, como en trasplante de células madre hematopoyéticas o aquellos con enfermedades malignas hematológicas como neutropenia prolongada asociada a la quimioterapia (5).

Contraindicaciones

  • Miconazol gel oral: recién nacidos menores de 6 meses y niños pequeños que no han desarrollado adecuadamente el reflejo de deglución (4).
  • Hipersensibilidad a los derivados azólicos u otros componentes del medicamento.
  • Insuficiencia hepática (clotrimazol, fluconazol, ketoconazol).
  • Las mujeres embarazadas o las mujeres que contemplan quedar embarazo no deben utilizar para el itroconazol para el tratamiento de la onicomicosis.
  • Disfunción ventricular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o antecedentes de ICC); a excepción infecciones graves o que pongan en peligro la vida (itraconazol) (5).
  • Las contraindicaciones de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

Efectos adversos

  • Fluconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol: prolongación del intervalo QT, con riesgo de torsades de pointes.
  • Fluconazol: trastornos gastrointestinales, erupción cutánea, elevación de enzimas hepáticas.
  • Itraconazol: trastornos gastrointestinales, erupción cutánea, hepatotoxicidad, dolor de cabeza, neuropatías, insuficiencia cardíaca.
  • Miconazol: náusea y vómito, diarrea en caso de tratamiento prolongado. Se han reportado casos de asfixia durante el uso de gel oral en bebés y niños pequeños.
  • Posaconazol y voriconazol: fiebre, dolor de cabeza, trastornos gastrointestinales, elevación de enzimas hepáticas elevadas, edema periférico, trastornos hematológicos, alteraciones visuales, tromboflebitis en el sitio de la inyección (3).
  • Los efectos adversos de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

Precauciones

  • Se han reportado casos de asfixia durante la utilización de gel oral en recién nacidos y niños pequeños (4).
  • Se recomienda seguimiento y monitorización a la función hepática por el alto riesgo de hepatoxicidad en los pacientes en tratamiento con ketoconazol, fluconazol e itraconazol.
  • Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a los derivados azólicos.
  • Evitar el uso condones o diafragmas anticonceptivos vaginales, dentro de las 72 horas de aplicación del butoconazol, dado que contiene aceite mineral que puede debilitar látex o los productos de goma.
  • No administrar para el tratamiento para onicomicosis en pacientes con evidencia o antecedentes de disfunción ventricular (itraconazol) (4).
  • Las precauciones de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

Seguridad

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  • No existe información suficiente sobre la utilización de estos agentes en mujeres embarazadas. 
  • Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. 
  • Se han notificado casos de anomalías congénitas múltiples (incluyendo braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en niños cuyas madres fueron tratadas durante al menos tres meses o más con dosis altas de fluconazol (400-800 mg al día) para la coccidioidomicosis. 
  • En general. estos agentes están contraindicados en esta población (1,5).

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  • Algunos agentes son considerados seguros (fluconazol) y otros están contraindicados.
  • Las precauciones de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

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  • Usar con precaución, medicamentos hepatotóxicos.
  • En general no requeiren ajuste de dosis en esta población (1,5).
  • Las precauciones de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

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  • Usar con precaución en pacientes con falla renal de base.
  • Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal moderada a grave, reducción de la dosis.
  • Algunos medicamentos de esta familia pueden ser nefrotóxicos (1,5).
  • Las precauciones de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

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  • Incremento del riesgo de presentar prolongación de intervalo QT en pacientes con edad avanzada.
  • Usar con precaución de acuerdo con las funciones hepática, renal del paciente (1,5).
  • Las precauciones de cada medicamento se pueden consultar en su monografía específica.

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      • Fármaco-fármaco (4):
        • Aumento del efecto de los antagonistas de la vitamina K.
        • Fluconazol (también es posible para itraconazol, posaconazol y voriconazol): aumento del riesgo de torsades de pointes cuando se combina con otros medicamentos que aumentan el riesgo de prolongación del QT.
        • Fluconazol y voriconazol son inhibidores de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.
        • Itraconazol es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de P-gp.
        • El miconazol es un inhibidor de CYP2C9.
        • Posaconazol es un inhibidor de CYP3A4 y sustrato de P-gp

      Información en el contexto local

      • Se debe usar ketoconazol de vía oral, cuando los beneficios potenciales superen el riesgo, tal es el caso del tratamiento de ciertas micosis que ponen en peligro la vida de los pacientes y no se tengan opciones alternativas terapéuticas o estas no se toleren.
      • Es esencial que previamente se evalúe la función hepática, antes de iniciar tratamiento con Ketoconazol y se monitorice el uso oral, por lo que se debe tener en cuenta lo siguiente:
      • Antes de iniciar el tratamiento oral de ketoconazol se deben realizar pruebas de laboratorio iníciales de referencia, los cuales deben incluir: ALT (alaninoaminotransferasa), AST (aspartatoaminotransferasa), bilirrubina total, fosfatasa alcalina, y tiempos de coagulación (PT, PTT, INR).
      • Durante la toma de ketoconazol, se debe controlar la ALT en suero semanalmente. Si los valores de ALT aumentan a un nivel por encima del límite normal superior o 30% sobre el valor de referencia, o sí el paciente tiene síntomas de función hepática anormal, se debe interrumpir el tratamiento con ketoconazol y se debe hacer una serie completa de pruebas hepáticas. Se deben repetir las pruebas hepáticas para asegurar la normalización de los valores.
      • Tener en cuenta que se ha reportado hepatotoxicidad con el reinicio de ketoconazol de uso oral.
      • No usar ketoconazol oral en paciente con antecedente de daño hepático.
      • Se deben evitar otros medicamentos hepatotóxicos y las bebidas alcohólicas durante tratamientos con ketoconazol de uso oral.
      • El ketoconazol disminuye la producción de corticoesteroides, lo que puede llevar a insuficiencia suprarrenal, de acuerdo a esto, se debe vigilar la función suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal o función suprarrenal comprometida y en pacientes bajo estrés durante periodos prolongados (cirugía mayor, cuidados intensivos, entre otros).
      • Reportar los eventos adversos asociados a ceftriaxona al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA.

      Referencias

      1. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p. 

      2. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011. 

      3. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas - Registros Sanitarios. 

      4. YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015. 

      5. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/.

      6. Colombia. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias, Universidad Nacional. Guía de Práctica Clínica para el abordaje sindrómico del diagnóstico y tratamiento de los pacientes con infecciones de transmisión sexual y otras infecciones del tracto genital. 2013. 1-642 p. 

      7. Ketoconazol oral - Alerta Farmacovigilancia [Internet]. [cited 2016 Jan 22]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/KETOCONAZOL.pdf.