Formulario terapeutico nacional

Benzodiazepinas

Descripción

Todas las benzodiazepinas tienen la capacidad de inducir la fijación del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido γ aminobutírico (GABA), al subtipo GABA-A de sus receptores (1).
Las benzodiazepinas se clasifican en función de sus propiedades farmacocinéticas en benzodiazepinas de acción corta, intermedia y de larga duración de acción.
Benzodiazepinas de acción corta:

Triazolam.
Midazolam (inyectable).

Benzodiazepinas de acción intermedia.

Benzodiazepinas de larga acción:

Indicaciones:

Tratamiento de la ansiedad, trastornos del pánico.
Trastorno del estado del ánimo y esquizofrenia.
Sedante (brotizolam, midazolam), hipnótico (brotizolam, triazolam).
Anticonvulsivante (clobazam, clonazepam, diazepam, midazolam). Tratamiento de epilepsia con manifestaciones mioclónicas (clobazam).
Trastornos en el ritmo del sueño y todas las formas de insomnio (midazolam).
Alternativo o coadyuvante en el manejo de fobia social. Apoyo a las terapias de comportamiento (clonazepam).
Las benzodiazepinas están indicadas únicamente cuando el trastorno es grave, incapacitante o afecta de modo importante al paciente (4,5).

Lugar en la terapéutica

Ante la necesidad de utilizar un ansiolítico, un sedante o un hipnótico, en principio debe preferirse la administración de una benzodiazepina. Ya que estas son tan efectivas como otras sustancias y con un bajo potencial tóxico en casos de sobredosis, lo cual no elimina la necesidad de iniciar y mantenerse en las concentraciones más bajas posibles y limitar la duración del tratamiento.
El uso de benzodiazepinas y análogos (fármacos Z) debe limitarse debido a sus efectos adversos que incluyen trastornos de la concentración y la aparición rápida de dependencia (a la primera o segunda semana).
No existen diferencias importantes en las propiedades ansiolíticas, miorelajantes, sedantes o hipnóticas entre las diferentes benzodiazepinas; para la mayoría, las diferencias consisten en la dosis y en las características farmacocinéticas. La vida media biológica o la formación de metabolitos activos pueden tener influencia en la duración de sus efectos.
Las manifestaciones de abstinencia pueden ser más severas luego de la suspensión de benzodiazepinas de corta acción. Las reacciones paradójicas son más frecuentes con este grupo.
Midazolam por vía intravenosa se utiliza principalmente en el contexto de procedimientos que requieren anestesia.
Para un efecto hipnótico se recomienda utilizar una benzodiazepina de acción intermedia y para un efecto ansiolítico una de acción intermedia o larga.
En epilepsia, se utilizan ciertas benzodiazepinas como clonazepam. En el status epiléptico o convulsiones febriles prolongadas se puede utilizar diazepam o midazolam IV o IM.
Los análogos de las benzodiazepinas no poseen ventaja comprobada en términos de eficacia y seguridad sobre las benzodiazepinas en el contexto del insomnio.
Debido a su balance riesgo/beneficio desfavorable, los análogos de las benzodiazepinas, al igual que las benzodiazepinas, tienen un rol muy limitado en el manejo del insomnio en el adulto mayor (1,3).
La ansiedad asociada a la depresión responde al alprazolam, pero el alprazolam no está indicado en el tratamiento de la ansiedad o tensión debido al estrés de la vida cotidiana.
Aunque algunos estudios han indicado que el alprazolam es eficaz en el tratamiento de la depresión, el fármaco no ha mostrado ser superior a los antidepresivos tricíclicos. La eficacia de alprazolam como un antidepresivo requiere una evaluación adicional.
La eficacia a largo plazo del alprazolam en el tratamiento del trastorno de pánico con o sin agorafobia no ha sido evaluada, por lo que se recomienda reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento durante más de 8 semanas.
El alprazolam ha sido bien estudiado y parece eficaz en el tratamiento de trastorno de pánico en pacientes sin depresión comórbida; este medicamento mejora la intensidad y frecuencia de los ataques de pánico y reduce la ansiedad anticipatoria. Otros agentes como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos pueden ser preferidos en pacientes con depresión asociada; no obstante, estos agentes pueden, tener una respuesta inicial más lenta que las benzodiazepinas. Las comorbilidades y tolerancia específica del paciente a los efectos secundarios de los medicamentos se deben tener en cuenta al seleccionar la terapia farmacológica óptima para el trastorno de pánico (5).
Insomnio:

Se deben tomar en cuenta primero los posibles factores causales. Si no existe una causa evidente, de preferencia se recomienda optar por un abordaje no farmacológicos, ejemplo, ejercicios de relajación, higiene del sueño e incluso eventualmente, terapia conductual.
Si a pesar de las medidas anteriores, se requiere un hipnótico, este se utilizará en las concentraciones mínimas necesarias y por pocos días.
Los análogos de las benzodiazepinas (fármacos Z) no poseen ventajas sobre las benzodiazepinas en términos de eficacia y seguridad.
Debido a su balance riesgo/beneficio desfavorable, tanto las benzodiazepina como sus análogos tienen un rol muy limitado en el manejo del insomnio en el adulto mayor.
Los antidepresivos no tienen ningún rol fuera del trastorno del sueño en el contexto de la depresión.
Los antipsicóticos no tienen ningún rol en el manejo del insomnio fuera del contexto de la psicosis (1,3).
Directrices para la prescripción de fármacos para tratar el insomnio.

Se prefieren hipnóticos que actúan en los receptores GABA-A que incluyen las benzodiazepinas hipnóticas y los análogos zolpidem y zopiclona, en lugar de barbitúricos, porque tienen un índice terapéutico mayor, su sobredosificación es menos tóxica, ejercen menos efectos en la estructura del sueño y tienen menor potencial adictivo.
Los compuestos con vida media más breve se prefieren en el caso de pacientes con insomnio hasta conciliar el sueño, pero sin ansiedad diurna notable, que necesitan desempeñarse con toda su capacidad durante el día; tales compuestos también son apropiados para los adultos mayores porque con ellos se disminuye el peligro de caídas y de depresión respiratoria. Se debe concientizar al paciente de que pueden surgir efectos secundarios, tales como despertar temprano, ansiedad diurna de rebote y episodios de amnesia, los cuales son frecuentes con las benzodiazepinas en dosis altas.
Las benzodiazepinas con vida media más largas son preferibles en individuos con ansiedad diurna notable y que pueden tolerar la sedación del día siguiente, pero cuyas funciones pueden disminuir más por la ansiedad de rebote diurna; dichas benzodiazepinas también son apropiadas para individuos que son tratados contra episodios de depresión mayor, porque los fármacos de acción corta pueden empeorar el despertar temprano. Sin embargo, las benzodiazepinas de acción larga pueden acompañarse por deterioro cognitivo del día siguiente o tardío diurno (después de dos a cuatro semanas de tratamiento), como consecuencia de acumulación del fármaco con su administración repetida (1).

Trastorno de ansiedad:

En todos los tipos de ansiedad se recomienda un manejo no farmacológico debido a su eficacia a largo plazo y la ausencia de efectos adversos. Los medicamentos tienen un rol muy limitado. Se pueden administrar benzodiazepinas por un período muy limitado.
Los antidepresivos pueden tener un rol en ciertos trastornos de ansiedad severos (1,3).

Contraindicaciones

Miastenia gravis.
Insuficiencia respiratoria severa.
Síndrome de apnea del sueño.
Insuficiencia hepática (2,3).
Glaucoma agudo de ángulo estrecho (alprazolam, lorazepam).
Hipersensibilidad a las benzodiazepinas (5).

Efectos adversos

Dermatológicos: síndrome de Stevens-Johnson (alprazolam).
Endocrino – metabólicas: disminución/aumento del apetito, aumento de peso (alprazolam). Ácidosis (lorazepam).
Gastrointestinales: estreñimiento, salivación reducida, xerostomía (alprazolam).
Hepáticos: insuficiencia hepática (alprazolam).
Neurológicos: sedación exagerada, somnolencia, trastornos de la memoria y de la concentración. Confusión, especialmente en adultos mayores (benzodiazepinas). Trastorno cognitivo, disartria, falta de coordinación, mareo, convulsiones a la retirada del tratamiento (alprazolam). Astenia, inestabilidad (lorazepam).
Psiquiátricos: irritabilidad (alprazolam), depresión, delirium (lorazepam).
Reproductivos: disminución de la líbido (alprazolam).
Otros: efecto residual al día siguiente en caso de utilización como hipnótico (sensación de resaca). Reacciones paradójicas que se manifiestan con agravamiento del insomnio, angustia e incluso agitación y agresividad, más frecuente con benzodiazepinas de acción corta. Se pueden producir reacciones de abstinencia posterior al retiro: angustia, insomnio, trastornos de la percepción que pueden llegar a fobias, reacciones maníacas y otras manifestaciones psicóticas. Fatiga (alprazolam) (1,3,5).

Precauciones

Tolerancia a los efectos terapéuticos e indeseables luego de la primera o segunda semana de tratamiento. Dependencia psíquica y física luego de la primera o segunda semana de tratamiento.
En la intoxicación aguda, rara vez se produce depresión respiratoria. En general no se debe temer un desenlace fatal, excepto en casos de consumo simultáneo con alcohol u otras sustancias con efecto depresor central o en presencia de una patología subyacente.
El efecto sedante de las benzodiazepinas puede ser peligroso en caso de conducción de un vehículo o maquinaria, principalmente en el caso de personas que requieran desarrollar actividades que exijan concentración como parte de su desempeño laboral.
Se puede producir una sedación exagerada y de larga duración, especialmente producto del tratamiento con dosis elevadas, en adultos mayores (riesgo de amnesia y fracturas de cadera), en presencia de trastornos hepáticos y ante el uso concomitante de otros medicamentos sedantes o alcohol.
En personas con síndrome de apnea del sueño, los síntomas de apnea pueden ser más pronunciados.
Se recomienda iniciar con la menor dosis posible. En personas de edad avanzada se sugiere iniciar sistemáticamente con la mitad de la dosis recomendada para el adulto.
Se recomienda disminución progresiva de la dosis en casos de suspensión de tratamiento de uso crónico; las concentraciones deben reducirse de manera gradual a razón de 10 a 20% semanal o quincenal.
El uso intramuscular de diazepam no se recomienda debido a que la absorción puede ser muy lenta (3).

Seguridad

Uso contraindicado durante el embarazo (5).
Sospecha de teratogénesis con malformaciones cráneo-faciales (ejemplo, labio leporino, paladar hendido), retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones a nivel del sistema nervioso central.
Riesgo de depresión respiratoria, hipotonía, reflejos disminuidos, hipotermia y manifestaciones de abstinencia en el recién nacido en caso de uso previo al parto o durante el parto (3).

El riesgo en el lactante ha sido demostrado o no se puede descartar.
El uso está contraindicado para alprazolam, clobazam, clonazepam (4).
Lorazepam: OMS: es compatible con la lactancia materna, el riesgo infantil es mínimo (5).

Uso contraindicado de benzodiazepinas en insuficiencia hepática severa (2,3,5).
Se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática, reducción de la dosis (1).
Iniciar con el rango de dosis inferior (alprazolam) (5).

Se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, reducción de la dosis (2).

Se requiere ajuste de dosis en adulto mayor, reducción de la dosis (3).
Iniciar con el rango de dosis inferior (alprazolam, lorazepam) (5).

Otros medicamentos sedantes, alcohol: sedación exagerada (2).
Itraconazol, ketoconazol: uso concomitante con alprazolam contraindicado (5).
Alcohol, antidepresivos, antihistamínicos sedantes, antipsicóticos, anestésicos generales, otros hipnóticos o sedantes y analgésicos opioides: puede ocurrir depresión respiratoria y cardiovascular.
Clozapina: puede ocurrir colapso cardiorespiratorio.
Eritromicina: inhibición de metabolismo hepático de triazolam.
Fluvoxamina, bloqueadores de canales de calcio: incremento de las concentraciones plasmáticas de alprazolam, bromazepam y diazepam con fluvoxamina, y de midazolam con los bloqueadores de canales de calcio, se recomienda reducción de la dosis.
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína: disminución de las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas, requiriendo ajuste de dosis de las mismas.
Toronja: incremento de la biodisponibilidad de diazepam, midazolam y triazolam.

Información en el contexto local

Para las recomendaciones específicas sobre el tratamiento con benzodiazepinas consulte las siguientes guías de práctica clínica nacionales:

Las siguientes son las evaluaciones de tecnología sanitaria nacionales relacionadas con benzodiazepinas:

El INVIMA ha publicado las siguientes alertas en seguridad de medicamentos relacionadas con benzodiazepinas:

La agencia reguladora local – INVIMA en relación a la dependencia física y/o psicológica que puede causar el alprazolam, y que puede convertirse en un síndrome de abstinencia similar al retiro de etanol (por ejemplo, hipertensión, taquicardia, temblores, convulsiones, fiebre, y en casos graves, delirio) luego de la interrupción abrupta de las personas dependientes, hace las siguientes recomendaciones para los profesionales de la salud:

Recordar a todos los prescriptores la advertencia descrita en la literatura sobre dependencia con el uso de alprazolam.
Tener en cuenta los síntomas anteriormente descritos en pacientes que suspenden de forma abrupta el medicamento.
Tener precaución en pacientes que han tomado alprazolam por largo periodos de tiempo y en caso de suspender la terapia se recomienda suspenderla de forma gradual.
Reportar los eventos adversos asociados a alprazolam al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA (13).

La información en el contexto local está disponible en la monografía de cada medicamento.

Referencias

Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.
Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.) [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://www.cbip.be/
YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015.
INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas - Registros Sanitarios.
Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/
Guía de práctica clínica para la detección temprana y diagnóstico del episodio depresivo y trastorno depresivo recurrente en adultos [Internet]. [cited 2016 Jan 30]. Available from: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/INEC/IETS/GPC_Comple_Depre%20(1).pdf
Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes adultos con trauma craneoencefálico (TCE) severo [Internet]. [cited 2016 Jan 30]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Trauma Craneoencefalico/GUIA COMPLETA_ TCE MEDITECH.pdf
Guía de Práctica Clínica sobre diagnóstico y tratamiento de epilepsia [Internet]. [cited 2016 Jan 30]. Available from:https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/INEC/IETS/gpc-diagnostico-tratamiento-epilepsia.pdf
Guía de Práctica Clínica para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la fase aguda de intoxicación de pacientes con abuso o dependencia del alcohol [Internet]. [cited 2016 Jan 30]. Available from: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/INEC/IETS/GPC_Completa_OH.pdf
Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico, tratamiento e inicio de la rehabilitación psicosocial de los adultos con esquizofrenia [Internet]. [cited 2016 Jan 30]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_esquizofrenia/gpc_esquizofrenia.aspx
Reporte 132 - Efectividad y seguridad del clorhidrato de dexmedetomidina comparado con midazolam, lorazepam, propofol y ketamina para pacientes que requieren sedación en unidad de cuidados intensivos [Internet]. [cited 2016 Feb 20]. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Documentacin Reportes/Reporte dexmedetomidina.pdf
Reporte de evaluación de tecnologías No. 127 sobre efectividad y seguridad del escitalopram o bromazepam comparado con fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, paroxetina y psicoterapia en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada o Trastorno de Fobia Social [Internet]. [cited 2016 Feb 20]. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Paginas/escitalopram-Trastorno-Fobia-Social.aspx
INVIMA. Alertas Farmacovigilancia - Información para profesionales - Alprazolam [Internet]. [cited 2015 Sept 18]. Available from:https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/Alprazolam.pdf