Formulario terapeutico nacional

Antipsicóticos atípicos

Descripción

Los antipsicóticos atípícos son más selectivos por las neuronas dopaminérgicas que los típicos (1).
Los medicamentos disponibles en Colombia que hacen parte de este grupo son:

Indicaciones:

Antipsicóticos: tratamiento de la esquizofrenia.
Psicosis durante el curso de la enfermedad de Parkinson (clozapina).
Aripiprazol:

Tratamiento agudo y crónico de pacientes con esquizofrenia y desórdenes esquizoafectivos, incluyendo enfermedad bipolar (también asenapina).
Irritabilidad asociada con autismo en niños de 6 a 17 años.
Depresión bipolar en niños de 10 a 17 años.
Esquizofrenia en adolescentes de 13 a 17 años.

Quetiapina:

Esquizofrenia, trastorno bipolar.
Trastorno depresivo mayor: tratamiento del trastorno depresivo mayor como terapia adjunta a un antidepresivo.
Tratamiento alternativo del trastorno de ansiedad generalizada cuando no ha habido respuesta o no pueden emplearse otros medicamentos para esta indicación, así como prevención de recaídas en pacientes estables con trastorno de ansiedad generalizada que han sido mantenidos con quetiapina.

Risperidona:

Tratamiento de desórdenes de la conducta en niños, adolescentes y adultos con retardo mental.
Coadyuvante a corto y mediano plazo en el manejo de la enfermedad de autismo (2).

Lugar en la terapéutica

Los antipsicóticos atípicos se caracterizan por bloquear simultáneamente los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos y ser eficaces tanto en los síntomas positivos como en los negativos. Globalmente, se asocian con menos síntomas extrapiramidales que los antipsicóticos típicos; sin embargo, no están exentos de problemas.
Los antipsicóticos atípicos han reemplazado en la práctica clínica actual a los convencionales, promocionándose como superiores clínicamente. Sin embargo, la evidencia científica no siempre demuestra la superioridad de éstos (3).
La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y presenta el mismo riesgo/beneficio que esta (4).
La clozapina ha demostrado producir alguna mejoría sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia; sin embargo, debido a su toxicidad hematológica, debe reservarse para pacientes con esquizofrenia resistente a otras terapias o que presentan efectos adversos severos a otros antipsicóticos.
Los antipsicóticos atípicos no son un grupo homogéneo de medicamentos, difieren tanto en su eficacia como en sus efectos adversos.
La clozapina debe utilizarse únicamente en pacientes que no responden a otros antipsicóticos. Debido a sus efectos adversos de tipo hematológico y cardíaco, el tratamiento con clozapina debe instaurarse en un ambiente especializado y estrechamente monitoreado.
En esquizofrenia, los antipsicóticos atípicos no han demostrado ser más efectivos y seguros que los antipsicóticos clásicos. Se utilizan también en episodios de agitación y agresividad. No existe evidencia de que sean más efectivos y seguros que los antipsicóticos clásicos (ejemplo, haloperidol). En esta indicación, la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.
Los episodios maniacos del trastorno bipolar también son una indicación de olanzapina, quetiapina, aripiprazol y risperidona (5).
La clozapina está indicado en la reducción del riesgo de la conducta suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que son identificados como con riesgo crónico de volver a experimentar el comportamiento suicida; Ha demostrado ser más eficaz que la olanzapina en la reducción de la conducta suicida de alto riesgo, en los adultos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (6).
Tras 3-6 semanas de tratamiento con antipsicóticos para la esquizofrenia, si no se obtiene una respuesta adecuada se recomienda aumentar la dosis, cambiar de fármaco, o asociar otro. La clozapina ha demostrado ser eficaz en casos refractarios a otros tratamientos, pero su uso está limitado por los efectos adversos graves (3).
Se necesita realizar comparaciones de ziprasidona con otros antipsicóticos en pacientes refractarios para determinar las ventajas potenciales. Como desventajas de la ziprasidona se pueden citar la prolongación del intervalo QT / QTc, y la vida media más corta con respecto a otros antipsicóticos, haciéndose necesario administrar el medicamento dos veces al día (6).
A manera de complemento, se puede consultar el lugar en la terapéutica de los antipsicóticos en el siguiente enlace: Antipsicóticos.

Contraindicaciones

Depresión del sistema nervioso central.
Clozapina:

Enfermedades del corazón.
Neutropenia.
Agranulocitosis.
Depresión de la médula ósea.
Psicosis alcohólica.
Intoxicación por fármacos.
Epilepsia no controlada (4).

Hipersensibilidad a los antipsicóticos (6).

Efectos adversos

Cardiovasculares: riesgo de muerte súbita posiblemente debido al desarrollo de arritmias ventriculares provocadas por una prolongación del intervalo QT. Miocarditis, cardiomiopatía, síncope y taquicardia (clozapina).
Dermatológicos: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (clozapina).
Endocrino–metabólicos: aumento de peso, hiperglucemia y diabetes, dislipidemia e hipercolesterolemia, hiperlipidemia, especialmente con el uso crónico de ciertos antipsicóticos atípicos (clozapina y olanzapina principalmente). Sudoración, cetoacidosis diabética (clozapina).
Gastrointestinales: estreñimiento (clozapina), salivación excesiva, náuseas, xerostomía (clozapina), peristaltismo anormal, hipomotilidad gastrointestinal (clozapina).
Hematológicos: agranulocitosis, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia (clozapina).
Musculo–esqueléticos: discinesia tardía en caso de uso crónico de cualquier antipsicótico, principalmente en dosis elevadas. Pueden llegar a ser irreversibles, se presentan principalmente como movimientos involuntarios orofaciales y axiales. El riesgo de discinesia tardía es menor con la clozapina, y probablemente también con los otros antipsicóticos atípicos en comparación con los antipsicóticos clásicos a dosis elevadas.
Neurológicos: disminución del umbral convulsivo (más frecuente con la clozapina), mareos, dolor de cabeza, somnolencia, temblor, síndrome antipsicótico maligno (clozapina), sedación.
Oftálmicos: alteraciones de la visión, glaucoma de ángulo cerrado (clozapina).
Respiratorios: neumonía, embolia pulmonar, paro respiratorio (clozapina).
Otros: síntomas extrapiramidales iniciales, dosis dependiente, como distonía, acatisia y parkinsonismo. La distonía se presenta con más frecuencia en pacientes muy jóvenes (en particular niños y adolescentes), en tanto que el parkinsonismo es más frecuente en pacientes de más edad. Existen datos que indican que el riesgo de parkinsonismo es menor con clozapina comparado con otros antipsicóticos. Estos síntomas precoces pueden ser contrarrestados mediante la suspensión del tratamiento, reducción de la dosis o la toma única o momentánea de un anticolinérgico (ejemplo, biperideno). Síndrome antipsicótico maligno. Fiebre (clozapina) (4-6).

Precauciones

Se ha reportado aumento de la mortalidad posterior al uso de antipsicóticos en adultos mayores con demencia. La dosis debe mantenerse lo más baja posible, especialmente en adultos mayores.
Debido a los efectos adversos metabólicos es recomendable evaluar regularmente el peso, la presión arterial y ciertos parámetros metabólicos (glucemia, lípidos).
En caso de tratamientos a largo plazo, es necesario encontrar la dosis mínima eficaz a fin de reducir el riesgo de extrapiramidalismo y efectos adversos metabólicos.
Si se indica una sola dosis diaria, de preferencia tomarla por las noches (4).
Control frecuente del hemograma (una vez por semana al inicio del tratamiento) y electrocardiograma en el tratamiento con clozapina, la terapia debe ser instaurada en un entorno especializado (4).
Las concentraciones plasmáticas de clozapina pueden aumentar en pacientes que dejen de fumar repentinamente, incrementando el riesgo de efectos adversos (7).
Se ha informado prolongación del intervalo QT, que puede resultar en torsade de pointes y muerte súbita; riesgo aumentado en pacientes con bradicardia, hipopotasemia, hipomagnesemia o prolongación QTc congénita y con el uso concomitante de otros fármacos que prolongan el intervalo QTc; monitoreo recomendado; descontinuar cuando persiste prolongación del intervalo QTc de más de 500 milisegundos (ziprasidona).

Seguridad

		No se recomienda la administración de estos medicamentos durante el embarazo a no ser que los beneficios esperados para la madre superen los riesgos potenciales para el feto (6). Su utilización durante el tercer trimestre del embarazo puede conllevar un riesgo de desarrollo de síndrome extrapiramidal, sedación y efectos anticolinérgicos (excitación, arritmias, trastornos de la motilidad intestinal y retención urinaria) (5).
		El riesgo en el lactante no puede ser descartado (6). Su utilización durante el período de lactancia puede conllevar un riesgo de desarrollo de síndrome extrapiramidal, sedación y efectos anticolinérgicos (problemas para succionar, trastornos de la motilidad intestinal), los efectos anticolinérgicos son más frecuentes con levomepromazina (5).
		Uso con precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa. Uso contraindicado de asenapina en insuficiencia hepática severa (4).
		Se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal para la mayoría de medicamentos de este grupo (6). La información particular de cada medicamento se puede revisar en su monografía.
		Se requiere ajuste de dosis en adulto mayor, precaución durante la selección de la dosis de clozapina (6).
	Otros medicamentos con efectos sedantes, alcohol: sedación exagerada. Levodopa y otros agonistas de la dopamina: disminución del efecto de estos medicamentos. ISRS, gastroprocinéticos, inhibidores de la colinesterasa: aumento del riesgo de síntomas extrapiramidales. Medicamentos con potencial convulsivo: aumento del riesgo de convulsiones. Otros medicamentos que producen prolongación del intervalo QT: riesgo incrementado de torsades de pointes (5). Medicamentos que deprimen la médula ósea: riesgo incrementado de depresión medular en uso concomitante con clozapina (4). IMAO, antihistamínicos, benzodiacepinas y analgésicos opioides alcohol: la clozapina puede aumentar los efectos depresores del sistema nervioso central de estos medicamentos. Carbamazepina, cloranfenicol, penicilamina, sulfonamidas, antineoplásicos: la clozapina no debe utilizarse con fármacos que conllevan un alto riesgo de supresión de la médula ósea. Noradrenalina: la clozapina puede reducir los efectos de los agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos. Fenitoína, antiepilépticos inductores de enzimas: se puede acelerar el metabolismo de clozapina y reducir sus concentraciones plasmáticas. Benzodiacepinas: colapso cardiorrespiratorio con el uso concomitante con clozapina. Buspirona: sangrado gastrointestinal potencialmente fatal, acompañado de acidosis grave e hiperglucemia, con el uso concomitante con clozapina. Cafeína: puede inhibir el metabolismo de la clozapina (7). Metoclopramida: potenciación del efecto antidopaminérgico (3).

Información en el contexto local

La agencia reguladora INVIMA, a través de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, solicito el ajuste de la información farmacológica en cuanto a precauciones y advertencias de Aripiprazol (8):

Se ha encontrado asociación entre el uso de Aripiprazol con comportamientos impulsivos: juego patológico (incontrolable), e hipersexualidad (pensamientos y/o comportamientos sexuales incontrolables y/o inapropiados).
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de impulsos incontrolables y la necesidad de vigilar la aparición de cualquier impulso nuevo o en aumento, mientras están siendo tratados con aripiprazol.
Vigilar de cerca la presencia de síntomas de impulsos incontrolables nuevos o que empeoran en los pacientes con mayor riesgo de problemas para el control de impulsos. Estos incluyen los que tienen antecedentes personales o familiares de trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del control de impulsos, trastorno bipolar, personalidad impulsiva, alcoholismo, abuso de drogas u otras conductas adictivas. Considere la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento si tales impulsos se desarrollan.
Los pacientes deben estar atentos a los comportamientos impulsoinusuales e informar a su profesional de la salud, esto incluye un impulso incontrolable de jugar, pensamientos sexuales inusuales, fantasías, deseos, comportamientos, o cualquier otra conducta incontrolable mientras el paciente recibe tratamiento con aripiprazol.
Los pacientes que han tenido problemas de juego en el pasado pueden estar en un mayor riesgo de ludopatía y deben ser cuidadosamente monitoreados por su profesional de la salud.

El INVIMA informa, con respecto al riesgo de reacciones cutáneas poco comunes pero graves, asociadas al uso de medicamentos que contienen Ziprasidona, las siguientes recomendaciones para los profesionales de la salud (9):

Tras una revisión de la información disponible, la FDA emitió un comunicado informando que el uso de Ziprasidona se ha asociado con la aparición de una reacción cutánea poco común pero grave, conocida por sus siglas en inglés como síndrome DRESS (reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos). El síndrome DRESS puede comenzar como una erupción que puede extenderse a todas las partes del cuerpo. Puede incluir fiebre, inflamación de ganglios linfáticos e inflamación de órganos como el hígado, los riñones, los pulmones, el corazón o el páncreas. Este síndrome también eleva los eosinófilos. El síndrome DRESS puede llevar a la muerte.
Si se sospecha del síndrome DRESS, el tratamiento con Ziprasidona debe interrumpirse inmediatamente.
Se recomienda a los profesionales de la salud informar a los pacientes que:

Nunca debe cambiar la dosis del medicamento sin consultar con su médico tratante.
No deben consumir ningún otro medicamento durante el tiempo de tratamiento sin consultarlo con su médico tratante, debido al riego potencial de interacciones que pueden conllevar a la generación de reacciones adversas.
Si tienen alguna pregunta acerca de su tratamiento, consultar con su médico tratante.
Guarde siempre el medicamento en un lugar seguro, fuera del alcance de los niños.
Comunique a los pacientes en tratamiento con Ziprasidona acerca de los signos y síntomas de las reacciones graves de la piel de sus pacientes e indíqueles que en el caso que presenten alguno de ellos deben acudir inmediatamente al médico. El síndrome DRESS consiste en una combinación de 3 o más de los siguientes síntomas: reacción cutánea (tales como rash o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, linfadenopatía y una o más complicaciones sistémicas tales como hepatitis, nefritis, neumonía, miocarditis y pericarditis.

La agencia reguladora local – INVIMA en relación al riesgo de aparición de complicaciones potencialmente fatales, con el uso del medicamento Clozapina, anunció (10):

Que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomendó llamar a revisión de oficio todos los productos que contengan el principio activo clozapina para que incluyan en las advertencias y precauciones del material de acondicionamiento, insertos e información para prescribir el riesgo de aparición de complicaciones graves y potencialmente mortales incluyendo la obstrucción intestinal, isquemia, y perforación por el uso de clozapina. Se recomienda a los interesados emitir comunicación al cuerpo médico tratante con el propósito de que evalúen el balance riesgo /beneficio en el momento de su prescripción.

La agencia reguladora local – INVIMA respecto al riesgo de mortalidad en pacientes de la tercera edad con diagnóstico de psicosis relacionada con demencia con el uso de antipsicóticos, anunció (11):

En Acta No. 16 de 2014 la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora ratificó que todos los productos que contengan como principio activo antipsicóticos debe incluir la frase “Existe un aumento del riesgo de mortalidad en pacientes de la tercera edad con psicosis relacionada a demencia” en las advertencias del producto, la cual debe aparecer en el etiquetado del mismo.

La Guía de Práctica Clínica (GPC) para el diagnóstico, tratamiento e inicio de la rehabilitación psicosocial de los adultos con esquizofrenia, recomienda (12):

En el momento de prescribir el antipsicótico para el tratamiento de la fase aguda de la esquizofrenia en adultos, el médico debe considerar los siguientes efectos adversos potenciales (en orden alfabético):

Agranulocitosis (clozapina).
Aumento de peso (olanzapina, clozapina, quetiapina, risperidona).
Convulsiones (clozapina).
Disquinesia tardía (haloperidol, risperidona).
Hiperprolactinemia (haloperidol, risperidona, paliperidona, amisulprida*).
Prolongación del QTc (ziprasidona, amisulprida).
Riesgo de desarrollar diabetes (olanzapina y clozapina).
Síndrome metabólico (clozapina y olanzapina*).
Síndrome neuroléptico maligno (principalmente haloperidol*; las manifestaciones para los AP de segunda generación pueden ser diferentes).
Síndromes extrapiramidales agudos: distonía aguda, acatisia y parkinsonismo (haloperidol principalmente, risperidona, paliperidona, ziprasidona).
Somnolencia o sedación (clozapina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, haloperidol, risperidona).
Nota a la recomendación 2.2. A pesar de que existen otros efectos adversos potenciales de los antipsicóticos que fueron tenidos en cuenta durante diferentes etapas del desarrollo de la guía, el GDG consideró que los anteriores son críticos para la toma de decisiones frente al manejo farmacológico de los pacientes con esquizofrenia (ver cuadro de seguimiento paraclínico). * Para estos medicamentos no se encontró evidencia sobre el efecto señalado, pero fueron indicados por expertos clínicos. Recomendación fuerte.

Se sugiere que el médico escoja para la primera línea de tratamiento farmacológico de los adultos con diagnóstico de esquizofrenia en la fase aguda de la enfermedad entre los siguientes antipsicóticos orales (en orden alfabético): amisulprida, olanzapina, paliperidona o risperidona. Recomendación débil.
Solamente el médico psiquiatra puede considerar el uso de la Clozapina entre las opciones de primera línea de tratamiento para la fase aguda de la esquizofrenia en adultos. Recomendación fuerte
La prescripción de la Clozapina debe estar condicionada a la posibilidad de realizar el seguimiento hematológico recomendado que incluye la toma y la lectura del estudio. Recomendación fuerte.
Después de las opciones de primera línea para el adulto con diagnóstico de esquizofrenia se sugieren como otras opciones farmacológicas los antipsicóticos orales de la siguiente lista (en orden alfabético): aripiprazol, haloperidol, quetiapina o ziprasidona. Recomendación débil.
No se recomienda el uso de olanzapina y clozapina como tratamiento inicial en pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia y que tengan factores de riesgo como dislipidemia, hipertensión, sobrepeso o diabetes. Recomendación fuerte.
Aunque todos los antipsicóticos tienen una influencia sobre el intervalo QT del electrocardiograma, específicamente no se recomienda el uso de amisulprida o ziprasidona en pacientes con antecedentes conocidos de arritmia cardiaca o prolongación del QTc. Recomendación fuerte.
No se recomienda el uso de Clozapina en pacientes con antecedentes conocidos de discrasias sanguíneas o convulsiones. Recomendación fuerte.
En instituciones que cuenten con psiquiatra las 24 horas se puede considerar el uso de Olanzapina IM como medicamento de primera línea para el manejo farmacológico del adulto con diagnóstico esquizofrenia que presenta conducta violenta o agitación. Recomendación débil.
No se recomienda el uso combinado de Olanzapina IM con benzodiacepinas para el manejo farmacológico del adulto con diagnóstico esquizofrenia que presenta conducta violenta o agitación. Recomendación fuerte.
Si el médico y el paciente adulto con diagnóstico de esquizofrenia han optado por los antipsicóticos de depósito para la fase de mantenimiento, se sugiere escoger entre los siguientes antipsicóticos de depósito:

Paliperidona.
Risperidona.
Flufenazina.
Haloperidol.
Pipotiazina Recomendación débil.

Notas adicionales: por evidencia insuficiente no se formulan recomendaciones específicas para el uso de asenapina, clorpromazina, levomepromazina, sulpiride, trifluoperazina y zotepina en el tratamiento de la fase aguda de la esquizofrenia en adultos.

La Guía de Práctica Clínica para la detección temprana y diagnóstico del episodio depresivo y trastorno depresivo recurrente en adultos, recomienda (13):

Tratamiento de la depresión resistente:

En pacientes adultos con diagnóstico de depresión refractaria la combinación o potenciación del antidepresivo puede realizarse con:

Un antipsicótico como risperidona, aripiprazol, olanzapina o quetiapina.
Litio.
Algún otro antidepresivo.

Recomendación débil a favor de la intervención.

Tratamiento de la depresión psicótica:

En pacientes adultos con diagnóstico de depresión con síntomas psicóticos se recomienda la combinación de antipsicótico y antidepresivo considerando perfil de efectos secundarios. Recomendación fuerte a favor de la intervención con combinación de antipsicótico y antidepresivo.
En pacientes adultos con diagnóstico de depresión no se recomienda el manejo con antipsicótico como monoterapia. Recomendación fuerte en contra de la intervención con antipsicóticos como monoterapia para depresión.

Las evaluaciones de tecnología realizadas han mostrado frente a la efectividad y seguridad que en:

Trastorno afectivo bipolar (14):

La combinación de risperidona, olanzapina, quetiapina o aripripazol con litio o divalproato sódico (estabilizadores del ánimo) como terapia de mantenimiento para el trastorno afectivo bipolar es más efectiva en comparación con monoterapia de litio o divalproato sódico, para los desenlaces de episodios de recaída de alteración del ánimo (episodios maniacos, depresivos o mixtos).
Los antipsicóticos se asocian con mayor frecuencia de eventos adversos en comparación con placebo; no hay evidencia conclusiva sobre las diferencias de efectos adversos entre los antipsicóticos (risperidona, olanzapina, quetiapina, aripripazol). No se encontró evidencia para el desenlace retiro de tratamiento en la terapia combinada de mantenimiento.

Personas con diagnóstico de trastorno del espectro autista – TEA (15):

La risperidona comparada con placebo sugiere efectividad en relación a mejoría de síntomas como irritabilidad, hiperactividad y estereotipias, así como, de la impresión clínica global.
No se puede establecer con la evidencia actual el perfil de seguridad de la risperidona, se reconoce que los pacientes que reciben risperidona tienen mayor riesgo de aumento de peso y de presentar síndrome de extrapiramidalismo.

Pacientes con trastorno de pánico (16):

Los resultados presentados en el informe fueron extraídos de estudios con ciertas limitaciones metodológicas que sugieren incertidumbre en los hallazgos:
El escitalopram es parte del grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que son considerados la primera línea para el tratamiento del trastorno del pánico. Se evidencia que el escitalopram es superior en el control de síntomas, recaídas y severidad de los episodios de pánico, comparado con placebo y tiene igual respuesta cuando se compara con otros medicamentos del mismo grupo farmacológico. La risperidona a dosis no convencionales presenta iguales beneficios cuando se compara con otros ISRS, pero no es considerada primera línea de tratamiento farmacológico
El escitalopram presentó menos efectos adversos comparados con placebo y la risperidona no presentó diferencia en cuanto a efectos adversos comparado con otros ISRS, aunque no se tiene establecida la dosis que debe ser suministrada, se afirma que esta debe ser menor a las dosis convencionales utilizadas en otros tipos de trastornos.
La elección de escitalopram para el tratamiento de este tipo de trastornos requiere una evaluación del estado de salud de los pacientes y sus comorbilidades al igual que un seguimiento estricto de los efectos secundarios que se puedan presentar.

Referencias

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IETS. Reportes IETS Efectividad y seguridad de Risperidona comparada con Haloperidol, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol, Clonidina, Placebo en personas con diagnóstico de trastorno del espectro autista – TEA [Internet]. 2014 [cited 2016 Jan 29]. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Paginas/Risperidona.aspx.
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