Formulario terapeutico nacional

Antimaláricos

Descripción

Los antimaláricos pueden clasificarse por el estadio del protozoo que afecta, más el objetivo clínico deseado, así (1):

Esquizonticidas tisulares usados en profilaxis. Estos medicamentos actúan sobre las formas primarias del plasmodio que habitan en el hígado principalmente y que están a más o menos un mes de iniciar la infección de los eritrocitos.
Esquizonticidas tisulares usados para prevenir la recaída. Estos medicamentos actúan sobre las formas latentes de plasmodio que quedan en el tejido, principalmente hepático, después de que se ha iniciado la fase de infección de los eritrocitos. Estos remanentes pueden causar ataques de malaria meses o años después de la infección inicial.
Esquizonticidas sanguíneos usados para curar la malaria: estos medicamentos actúan sobre las fases asexuadas eritrocíticas del plasmodio. Si la terapia es continua, estos agentes pueden eliminar el plasmodio completamente del organismo. Estos agentes se dividen en dos así:

Acción rápida: cloroquina, quinina, mefloquina, lumefantrina.
Acción lenta: antifolatos y antibióticos indicados en malaria; estos medicamentos se deben usar en combinación con alguno de los de acción rápida.

Gametocidas: estos medicamentos actúan sobre las formas sexuales eritrocíticas del plasmodio; como consecuencia, previenen la transmisión de la malaria de los humanos a los mosquitos.
Esporontocidas.

Resistencia a los antimaláricos:

La emergencia de parásitos resistentes a los medicamentos antipalúdicos ha frustrado los intentos de control de la enfermedad y ha obligado a cambiar los esquemas de profilaxis y tratamiento.
Se ha descrito la aparición de Plasmodium vivax resistente a la cloroquina en Indonesia, Papua-Nueva Guinea (donde los niveles de resistencia son los más altos del mundo), Asia, Centroamérica, Suramérica y el África subsahariana; esto está relacionado con el uso frecuente de este medicamento no solo en el control de la malaria sino en otras patologías como la artritis reumatoide. Para Colombia se considera que todavía la cloroquina es 100% efectiva en el tratamiento de esta forma de malaria (2).
Las pruebas para valorar la susceptibilidad del plasmodio a diferentes medicamentos no se practican rutinariamente, poseen escaso valor predictivo y generan resultados demasiado lentos que finalmente no influyen en la decisión sobre el tratamiento.
Los países con alta prevalencia de malaria deben conocer el perfil de sensibilidad de los diferentes plasmodios para así poder recomendar el tratamiento más adecuado para su población. Si existe alguna duda en cuanto al estado de resistencia, el plasmodio se deberá clasificar y tratar como resistente (1,3).
El P. falciparum ha desarrollado resistencia a casi todos los antimaláricos en uso actualmente (amodiaquina, cloroquina, mefloquina, quinina y sulfadoxina-pirimetamina) con excepción de los derivados de la artemisinina. En la medida que ha ido surgiendo la resistencia a los distintos antimaláricos el registro de la falla terapéutica ha sido creciente. Colombia fue uno de los primeros países en el mundo donde se documentó la resistencia del P. falciparum a la cloroquina.
La Organización Mundial de la Salud, señala que la resistencia a los antimaláricos se puede prevenir, o su emergencia y diseminación hacerse considerablemente más lenta mediante la combinación de antimaláricos con diferentes mecanismos de acción, asegurando el uso de las dosis correctas y la completa adherencia a los esquemas recomendados (2).

Lugar en la terapéutica

Quinina y quinidina:

Actúan como esquizonticidas sanguíneos.
Gametocidas de P. vivax, P. ovale y P. malarie.
En Colombia es segunda línea de tratamiento, en combinación con primaquina + doxiciclina o clindamicina, de la malaria causada por P. falciparum y, por vía intravenosa, la malaria complicada.
En Colombia es primera línea de tratamiento para el tratamiento de malaria en mujeres embarazadas durante el primer trimestre.

Cloroquina: igual que la quinina pero actúa más temprano en el ciclo asexual.

Es un medicamento profiláctico y terapéutico contra P. vivax, P. ovale y P. malariae.
No impide la infección, pero impide la multiplicación del parásito.
Tampoco tiene efecto sobre los hipnozoitos (formas hepáticas durmientes) de P. vivax y P. ovale (las cuales son responsables de recidivas).
La cloroquina sólo se puede administrar en monoterapia para tratar infección por P. falciparum en las zonas donde no se ha detectado resistencia.
En Colombia, la cloroquina, en combinación con primaquina, es el tratamiento de primera elección para malaria por P. vivax no complicada y para las recaídas de este mismo tipo de malaria.

Primaquina: igual que la cloroquina pero conserva la actividad contra P. falciparum resistente a múltiples fármacos. En Colombia se usa en combinación con cloroquina en los casos antes descritos y en combinación con artemeter + lumefantrina en la malaria no complicada producida por P. falciparum y P. vivax en pacientes mayores de 2 años y en mujeres no embarazadas.
Mefloquina: igual a la quinina.
Lumefantrina: igual a la quinina.
Artemisina y derivados (artemeter y artesunato):

Especificidad más amplia respecto de las etapas además de una acción más rápida.
No actúa en los plasmodios en fase hepática.
Gametocida de P. falciparum, salvo los totalmente maduros.
El artesunato por vía intravenosa por 7 días, es la primera línea de tratamiento para malaria complicada.

La combinación artemeter + lumefantrina es la primera elección en Colombia para el tratamiento de malaria por P. falciparum. También es primera elección en el tratamiento de la malaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
En los niños menores de 5 años se debe usar la combinación quinidina + clindamicina, mientras que en los mayores de 5 años la primera elección es artemeter + lumefantrina. En ningún caso se debe administrar primaquina.
La malaria es una enfermedad de notificación obligatoria; su tratamiento está disponible gratuitamente en el sistema público de salud.
Plasmodium falciparum es el más patógeno, causante del paludismo cerebral. La resistencia de Plasmodium falciparum a los diversos antipalúdicos aumenta diariamente, y varía ente países.
Los episodios de malaria producidos por Plasmodium vivax por lo general responden bien a cloroquina.
La terapia combinada está indicada para el tratamiento de infecciones por P. falciparum; las combinaciones se refieren al uso simultáneo de dos o más esquizonticidas sanguíneos con mecanismos de acción diferentes y por lo tanto objetivos bioquímicos diferentes en el parásito.
La profilaxis medicamentosa reduce en gran medida el riesgo de infección, pero no es efectiva al 100%.
Los medicamentos disponibles en el país para la prevención de malaria en personas que viajan fuera del país son: cloroquina, mefloquina y doxiciclina.

La mefloquina se utiliza menos por sus efectos adversos potencialmente graves.
La selección del medicamento depende del grado de resistencia, de la eficacia de los fármacos, sus efectos adversos y de factores relacionados con el paciente (edad, embarazo, insuficiencia renal o hepática, adherencia a la medicación).
Para seleccionar la quimioprofilaxis recomendada para cada país, se pueden consultar fuentes especializadas como la guía publicada por el CDC “Malaria Information and Prophylaxis, by Country” (2,4).

Contraindicaciones

Presencia de factores de riesgo para prolongación de segmento QT.
Antecedentes de epilepsia (4).
Las contraindicaciones propias de cada agente se discuten en su monografía específica.

Efectos adversos

Trastornos gastrointestinales.
Insomnio.
Prurito, urticaria, reacciones anafilácticas (4).
Los efectos adversos propios de cada agente se discuten en su monografía específica.

Precauciones

Se deben usar con prudencia en el caso de antecedente de arritmia cardiaca.
Se tiene muy poca información del uso de artemeter + lumefantrina en pacientes con falla hepática y renal; se recomienda monitorear de cerca.
Los pacientes anticoagulados pueden presentar alteraciones en el efecto anticoagulante. Se recomienda medir el INR al iniciar la terapia y reajustar la terapia (4).
Las precauciones propias de cada agente se discuten en su monografía específica.

Seguridad

		Cada agente tiene un perfil de seguridad diferente, la recomendación específica se incluye en la monografía específica
		Cada agente tiene un perfil de seguridad diferente, la recomendación específica se incluye en la monografía específica.
		Cada agente tiene un perfil de seguridad diferente, la recomendación específica se incluye en la monografía específica.
		Cada agente tiene un perfil de seguridad diferente, la recomendación específica se incluye en la monografía específica.
		Cada agente tiene un perfil de seguridad diferente, la recomendación específica se incluye en la monografía específica.
	Fármaco-fármaco Los antimaláricos en general aumentan el efecto de las fenotiazinas, betabloqueadores, digitálicos, dapsona y tamoxifén. El efecto de los antimaláricos pueden ser incrementados por dapsona y darunavir. Los antimaláricos disminuyen el efecto de la ampicilina, antihelmínticos, codeína, tramadol y la vacuna contra la rabia. El efecto de los antimaláricos pueden disminuirse por acción de antiácidos, deferasirox, caolín y peginterferón alfa-2b (5,6). Las interacciones propias de cada agente se discuten en su monografía específica.

Información en el contexto local

La Guía para la atención clínica integral del paciente con malaria, recomienda (2):

Tratamiento de la malaria no complicada producida por P. falciparum:

El esquema de primera línea para tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum en Colombia es la combinación de Arthemeter+lumefantrine (AL); una de las combinaciones terapéuticas con derivados de la Artemisinina (ACT) recomedadas por la OMS para regiones con resistencia a los antimaláricos, como Colombia.
Otras ACT que eventualmente podrian ser consideraras por el MPS para su uso en Colombia son la combinación Artesunato+mefloquina (AS+MQ) y la combinación Artesunato+amodiaquina (AS+AQ).
La ventaja de la combinación Arthemeter+lumefantrine (AL) radica en que el lumefantrine nunca se ha usado y no es comercializado para su uso como monoterapia.
La amodiaquina, por su parte, ya ha sido usada en el pasado en combinación con SP y es pariente cercano de la cloroquina, que es ampliamente usada en el país en el tratamiento de la malaria por P. vivax.
El fenómeno de resistencia cruzada, que puede darse entre estos dos medicamentos, explicaría el hallazgo de niveles importantes de falla terapéutica registrados en un estudio en el Pacífico (1999-2002) donde la AQ fue evaluada como monoterapia en seguimiento de 28 días.
La combinación Artemeter+lumefantrine está disponible como tabletas co-formuladas, conteniendo 20 mg de artemeter y 120 mg de lumefantrine. El tratamiento recomendado son 6 dosis en total, dos veces al día, durante 3 días.
Debido a la importante y rápida reducción en los gametocitos que se observa durante el tratamiento con los derivados de artemisinina, la primaquina no hace parte regular de este esquema de primera línea. Sin embargo, en el control de focos específicos, donde se quiera obtener un impacto máximo en la transmisión ante una perpectiva de reducir a niveles mínimos la transmisión por P.falciparum puede complementarse el esquema de AT+LUM con primaquina en dosis única al tercer día de tratamiento (día 2): 45 mg en los adultos y 0,6 mg/kg en niños.

Tratamiento de la malaria no complicada producida por P. vivax:

El objetivo del tratamiento en la malaria por P. vivax es eliminar los parásitos en sangre, y también las formas hipnozoíticas que permanecen en el hígado y de esta forma evitar las recaídas. Esto es conocido como “cura radical”.
El tratamiento, por lo tanto, además de incluir un esquizonticida sanguíneo (cloroquina), incluye un esquizonticida tisular. La primaquina, que en infecciones por P. falciparum es usado por su efecto gametocida, en P. vivax tiene el papel de eliminar los hipnozoitos.
La cloroquina en este esquema debe ser administrada en una dosis de 10 mg por kilo de peso el primer día, seguidos de 7.5mg/kg el segundo día y 7.5 mg/kg el tercer día.
A diferencia de la malaria por P. falciparum, el P. vivax continua altamente sensible a la cloroquina y por lo tanto esta sigue siendo la droga de elección, sin embargo ya ha sido documentada la resistencia en algunas partes del mundo (Nueva Guinea y otras islas al este de Indonesia) y una pérdida de susceptibilidad ha comenzado a registrarse en la región amazónica (Perú, Brasil).

Manejo de recrudescencias y recaídas en malaria por P. vivax:

Las recrudescencias (una limpieza incompleta de la parasitemia) en P. vivax son raras en nuestro medio (porque las cepas siguen siendo muy sensibles a la cloroquina), pero pueden ocurrir, especialmente por problemas de absorción, mala dispensación (niños) o falta de adherencia al esquema prescrito.
Confirmado el diagnóstico de persistencia de formas asexuales de P. vivax y con la sospecha de una ingesta inadecuada, lo indicado es repetir la cloroquina y realizar un seguimiento cuidadoso de la respuesta terapéutica con controles los días 3, 7, 14, 21 y 28 post tratamiento. Artemeter+lumefantrine en la misma dosis que en P. falciparumpuede usarse como alternativa y como opción en un caso donde se considere que la dosificación de cloroquina fue adecuada. En estos casos (recurrencia posterior al día 16) se recomienda también repetir la primaquina a una dosis de 0,25 mg/kg/día por 14 días.

Las recrudescencias (una limpieza incompleta de la parasitemia) en P. vivax son raras en nuestro medio (porque las cepas siguen siendo muy sensibles a la cloroquina), pero pueden ocurrir, especialmente por problemas de absorción, mala dispensación (niños) o falta de adherencia al esquema prescrito.
En caso de ocurrir se esperaría que sean tardías, entre el día 21 o 28 del inicio del tratamiento, pero podrían ocurrir antes, especialmente si el tratamiento se ha tomado incorrectamente.
Confirmado el diagnóstico de persistencia de formas asexuales de P. vivax y con la sospecha de una ingesta inadecuada, lo indicado es repetir la cloroquina y realizar un seguimiento cuidadoso de la respuesta terapéutica con controles los días 3, 7, 14, 21 y 28 post tratamiento.
Artemeter+lumefantrine en la misma dosis que en P. falciparum puede usarse como alternativa y como opción en un caso donde se considere que la dosificación de cloroquina fue adecuada.
En estos casos (recurrencia posterior al día 16) se recomienda también repetir la primaquina a una dosis de 0,25 mg/kg/día por 14 días.
Ante la presencia de una recaída (que, en áreas endémicas, será imposible de diferenciar de una reinfección), lo indicado es realizar el tratamiento completo de cloroquina (25 mg/kg dosis total en tres días) y repetir el tratamiento con primaquina en la misma dosificación que el episodio inicial, como indicado en el Cuadro 4 (0,25 mg/kg/día, durante 14 días).
En caso de una segunda o tercera recaída deberá prescribirse la cloroquina en la misma dosis y la primaquina al doble de la dosis (7 mg/kg dosis total), dosificando a 0.5mg/kg por día por 14 días o 0.25mg/kg por día durante 28 días.
En casos donde el paciente haya permanecido en zona libre de transmisión y refiera haber cumplido la dosificación completa de la primaquina, puede considerarse también este esquema de dosis doble para tratar la primera recaída.

Tratamiento de la malaria no complicada producida por P. malariae y P ovale:

Las infecciones por P. malariae y P. ovale no son frecuentes en Colombia. Casos autóctonos por P. malariae se notifican en números bajos y se considera que no hay transmisión por P. ovale en el país.
La resistencia de P. ovale y P. malariae a los antimaláricos no está bien caracterizada y a nivel mundial se considera que las infecciones por estos parásitos son en general sensibles a la cloroquina. La dosificación de la cloroquina en estas dos situaciones es la misma que la usada en el tratamiento de la malaria por P. vivax.
P. ovale puede presentar recaídas, al igual que P. vivax, por eso en caso de un diagnóstico de infección por P. ovale (raro en nuestro medio) la cloroquina debe ir acompañada de primaquina a 0.25 mg/kg/dia por 14 días.
Infecciones mixtas de P. falciparum y P. ovale deben ser tratadas con el esquema recomendado para la infección de P. falciparum y P vivax.
Para el tratamiento de malaria por P. malariae no se requiere administrar primaqina.

Tratamiento antimalárico específico en malaria complicada:

En la malaria complicada, es esencial que el tratamiento antimalárico sea iniciado lo más pronto posible.
Actualmente se recomiendan dos tipos de medicamentos para el tratamiento de esta forma de malaria: los alcaloides de la cinchona (quinina y quinidina) y los derivados de la artemisinina (artesunato, artemeter y artemotil).
Varios derivados de artemisinina han sido usados para el tratamiento de la malaria complicada: artemeter, artemisinina (rectal), artemotil y artesunato. Las propiedades farmacocinéticas del artesunato son superiores a las del artemeter y del artemotil y además es soluble en agua y puede ser dado por vía intravenosa o intramuscular.
Cuando el paciente tolere la vía oral debe continuarse con un esquema completo del ACT de primera línea (artemether+ lumefantrina). La administración de primaquina no hace parte del esquema de malaria complicada y por el contrario está contraindicada ante la presencia de algunas de las complicaciones de esta forma de malaria.

Tratamiento del episodio de malaria en la embarazada:

Hay insuficiente información sobre la seguridad de la mayoría de los antimaláricos en el embarazo, en particular sobre su uso en el primer trimestre y por lo tanto los esquemas recomendados difieren un poco con la población general, tanto en la malaria por P. vivax como en la malaria por P. falciparum.
La organogénesis ocurre especialmente en el primer trimestre y es, por lo tanto, el período de mayor preocupación por potencial teratogénesis (aunque el sistema nervioso continúa desarrollándose a través del embarazo).
En realidad, las mujeres con frecuencia no declaran sus embarazos en el primer trimestre y, por lo tanto, embarazos tempranos pueden con frecuencia ser expuestos de forma inadvertida a la primera línea disponible.
La exposición inadvertida a antimaláricos no es en ninguna circunstancia indicación para terminación del embarazo.
Los antimaláricos considerados seguros en el primer trimestre de embarazo son quinina, cloroquina, proguanil, pirimetamina y sulfadoxina-pirimetamina.
En infecciones por P. falciparum el esquema recomendado en Colombia consiste por lo tanto en la administración de quinina+clindamicina durante 7 días, en las mismas dosis que el esquema de segunda línea indicado para la población general.
La diferencia con los esquemas indicados para la población general es el no uso de la primaquina, medicamento claramente contraindicado en el embarazo.
En el segundo y tercer trimestre la primera línea recomendada es ATM+LUM en las mismas dosis que lo indicado para la población general. Ante un eventual desabastecimiento de quinina+clindamicina, el riesgo de demorar el tratamiento en el embarazo justifica que se use ATM+LUM en el primer trimestre, si es la única alternativa disponible.

Tratamiento de malaria en menores de 2 años:

En el caso de la malaria por P. falciparum los derivados de la artemisinina han mostrado ser seguros y bien tolerados por niños.
La combinación ATM+ LUM puede ser usada en niños con peso igual o superior a 5 Kg.
En niños de menos de 5Kg la recomendación es usar el esquema de quinina+clindamicina, durante 7 días sin primaquina. En esta situación puede ser necesario administrar la quinina vía IV, debido a la dificultad de fraccionar los comprimidos para estas dosis. La clindamicina no debe ser usada en niños menores de un mes de vida. En tales situaciones se recomienda utilizar solamente quinina en la misma dosis (10 mg/kg cada 8 horas) durante los mismos 7 días.

Manejo de pacientes con hiperparasitemia:

La recomendación para el manejo es que los pacientes con malaria por P. falciparum, hiperparasitemicos que no tengan otros signos de malaria complicada deben ser tratados vía oral con las combinaciones de derivados de artemisinina (en Colombia el esquema de ATM+LUM recomendado en malaria no complicada), bajo las siguientes condiciones:

El paciente debe ser monitoreado de cerca durante las primeras 48 horas del inicio del tratamiento.
Si el paciente no retiene la medicación oral, debe iniciarse tratamiento parenteral sin demora alguna.
Pacientes con parasitema superior a 100.000 parásitos /µl) deben recibir tratamiento parenteral como primera opción.

Referencias

Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill; 2001. 2148 p.
Ministerio de Salud Pública, Instituto Nacional de Salud OPDLS. Guia Para La Atencion Clínica Integral Del Paciente Con Malaria. 2010;
Longo, L. D. Harrison: principios de medicina interna (18a. ed.) [Internet]. McGraw Hill Mexico, 1; 3612 [cited 2015 Sep 7]. 3612 p. Available from: https://books.google.com/books?id=PiMnCgAAQBAJ pgis=1
YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015.
Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p.
Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Administration Extemporaneous Preparations [Internet]. Lexi-Comp; 2010 [cited 2015 Aug 27]. 1764 p. Available from: https://books.google.com/books?id=SjnLSAAACAAJ pgis=1