Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de uso sistémico

Descripción

  • Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de ácidos orgánicos no relacionados estructuralmente, que tienen propiedades analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas y también algunos efectos antiplaquetarios.  El fármaco prototipo es el ácido acetilsalicílico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos fármacos que, aunque pertenezcan a diferentes familias químicas, se agrupan bajo el término AINE (1,2,3).
  • Los AINE son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa, inhibiendo así directamente la biosíntesis de prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico.  Existen 2 formas constitutivas de ciclooxigenasa (COX), COX-1 que es la forma constitutiva de la enzima, la cual participa en la síntesis de prostaglandinas que tienen un papel en la protección de la mucosa estomacal, y COX-2 que es la forma inducida en presencia de inflamación.  Por lo tanto, se piensa que la inhibición de la COX-2 es responsable de al menos algunas de las propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias de los AINE; mientras que se cree que la inhibición de la COX-1 produce algunos de sus efectos tóxicos, particularmente los relacionados con el tracto gastrointestinal (2).
  • Aunque la mayoría de los medicamentos de este grupo comparten las tres acciones que lo definen (analgésica, antitérmica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente, es decir, un fármaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria o analgésica que otro. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser más o menos específica, de ahí que su utilización clínica dependa tanto de su eficacia como de su toxicidad relativas. Por sus acciones farmacológicas características, con frecuencia son utilizados como automedicación para aliviar dolores moderados o para bajar la fiebre, bien como fármacos aislados o asociados. Como comparten una capacidad elevada de provocar reacciones adversas de intensidad y gravedad diversas, de las cuales no son conscientes generalmente los consumidores, su toxicidad aguda y crónica reviste interés epidemiológico y constituye un motivo de preocupación (3).
  • Los AINEs se clasifican en (4):
  • Inhibidores no selectivos de la COX:
  • Inhibidores selectivos de la COX 2:

Lugar en la terapéutica

  • Los AINEs se usan para aliviar el dolor leve a moderado, afecciones febriles menores y trastornos inflamatorios agudos y crónicos tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil y espondilitis anquilosante. 
  • La indometacina y algunos otros AINE se utilizan para cerrar el ducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros. 
  • Los AINE tradicionales inhiben las isoenzimas COX-1 y COX-2, mientras que los AINE Inhibidores selectivos de la COX 2: celecoxib, etoricoxib, parecoxib, inhiben preferiblemente dicha isoenzima, y ejercen un efecto antiinflamatorio comparable a la de los AINE convencionales; además causan complicaciones gastrointestinales un poco menos severas, pero aumentan la probabilidad de problemas cardiovasculares.
  • La actividad antiálgica de los AINE es de intensidad moderada o media, alcanzándose un techo analgésico claramente inferior al de los analgésicos opioides, pero frente a éstos presentan la ventaja de no alterar el sensorio o la percepción, lo cual redunda, en conjunto, en una utilización clínica menos comprometida.
  • Los AINE lesionan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos diferentes:
    • un efecto local agudo, que es dependiente del pH y varía con el preparado usado.
    • un efecto sistémico, que es menos específico que la preparación utilizada y ocurre sin contacto del AINE con la mucosa.  Aunque el hecho de que el fármaco entre en contacto con la mucosa es un factor ulcerógeno, los AINE también provocan úlceras gastroduodenales cuando se administran por vía parenteral.
  • En las reacciones de carácter alérgico predominan el angioedema y el shock anafiláctico, siendo menos frecuentes la urticaria y el asma bronquial, son producidas por AINE de grupos químicos específicos (p. ej., pirazolonas) y no son cruzadas con otros AINE.
  • En las de carácter seudoalérgico predominan la rinorrea, la vasodilatación facial y el asma bronquial (generalmente en conexión con una historia previa de rinitis vasomotora instaurada en la edad adulta, congestión nasal crónica, pólipos nasales y ataques de asma) y pueden ser producidas por cualquier AINE y son cruzadas entre ellos.
  • Con el fin de reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal con AINEs, el uso de un fármaco gastroprotector como un inhibidor de la bomba de protones o misoprostol puede ser recomendado.
  • Una excepción al mecanismo de acción usual de los AINEs es la aspirina que acetila de forma irreversible, covalente, la COX, de forma que su efecto dura mucho más, ya que se tienen que sintetizar nuevas moléculas de COX para que reemplacen a las enzimas modificadas por el fármaco.
  • La otra excepción al mecanismo general de acción de los AINEs la constituye el paracetamol, que solo posee una ligera actividad sobre la COX-1 y la COX-2, pero es capaz de conseguir una reducción en la síntesis de prostaglandinas en las que haya escasa concentración de peróxidos, como ocurre en el cerebro, aliviando el dolor y la fiebre.
  • Los análgesicos pertenecientes a este grupo se utilizan en lactantes y niños, ya sea solo en tratamiento de dolor leve o como un complemento a los analgésicos opioides en manejo de dolor severo (pueden reducir los requerimientos de opioides hasta en un 40%).  El paracetamol se utiliza con frecuencia pero carece de cualquier efecto antiinflamatorio.  Los AINE como ibuprofeno son útiles para el manejo de dolor leve, especialmente cuando se encuentra asociado a inflamación o trauma.
  • Los derivados del ácido propiónico en conjunto son considerados antiinflamatorios de eficacia moderada, similar a la dosis de 2-3 g/día de AAS en enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej., osteoartritis o artritis reumatoidea), aunque también se observa un uso creciente con fines preferentemente analgésicos (p. ej., dismenorreas, dolor posparto o posquirúrgico y cefaleas vasculares). 
  • El uso de AINE COX 2 selectivos es cuestionado. No son más eficaces que otros AINE y exponen a un riesgo más elevado de accidentes cardiovasculares (incluyendo trombosis e infarto de miocardio) en uso crónico.
  • La indometacina es un fármaco muy eficaz, pero la gran frecuencia de efectos adversos limita su uso. Al igual que los restantes AINEs, tiene acciones antiinflamatorias, antitérmicas, analgésicas y antiagregantes. Es un potente inhibidor de la COX, con efectos parecidos a los salicilatos (1,2,3,4).

Contraindicaciones

  • Úlcera péptica activa.
  • Historia de asma o urticaria secundaria al ácido acetilsalicílico o AINEs.
  • Insuficiencia renal grave.
  • Insuficiencia hepática.
  • Insuficiencia cardíaca severa.
  • Los AINEs selectivos de la COX-2, aceclofenaco, diclofenaco e ibuprofeno en dosis altas: enfermedad arterial coronaria, antecedentes de enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica e insuficiencia cardiaca moderada o severa; para etoricoxib, hipertensión no controlada (5).

Efectos adversos

  • Como grupo, los AINE se caracterizan por provocar un elevado número de alteraciones y lesiones gastrointestinales (las más frecuentes leves, pero algunas muy graves). Son frecuentes (15-25 %) los efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea o estreñimiento. Mayor preocupación produce su capacidad para lesionar la mucosa gástrica o duodenal, causando erosiones y úlceras observables por endoscopia (el 40 % en pacientes que consumen AINE durante 3 meses). En tratamientos crónicos, la frecuencia con que aparece una úlcera gástrica o duodenal se estima en el 15 y el 5 %, respectivamente. Estas lesiones pueden originar complicaciones graves, de carácter hemorrágico, o perforaciones (aumento del riesgo por un factor de 3 a 4) e incrementan el número de ingresos hospitalarios y de muertes por un factor de 5.
  • Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas (rinitis alérgica, edema angioneurótico, erupciones maculopapulares, urticaria generalizada, asma bronquial, hipotensión o shock anafiláctico) aparecen en el 1-2 % de los pacientes bajo tratamiento con AINE.
  • Otros efectos secundarios de este grupo de fármacos que probablemente dependen del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas endógenas incluye alteraciones en la función plaquetaria, prolongación de la gestación o labor de parto espontanea, y cambios en la función renal (3,6).

Precauciones

  • La selección de un AINE obviamente está influida por las características del paciente o la concurrencia de un determinado proceso fisiológico o patológico: niño, embarazada, anciano, enfermedad hepática o renal, etc. En éstos casos especialmente, debe valorarse cuidadosamente la relación eficacia/riesgo. 
  • El riesgo de sobredosis con la administración IV de paracetamol es muy alto, especialmente en niños, se recomienda mucha precaución en el cálculo de la dosis y su verificación antes de la administración.
  • Ante el incremento en los reportes de efectos adversos cardiovasculares asociados al uso de inhibidores selectivos de la COX2 y con algunos AINEs comunes como el diclofenaco; estos fármacos se deben usar con precaución o no usarse en el manejo de dolor crónico en ancianos con osteoartritis, en especial aquellos que tienen un riesgo cardiovascular elevado, enfermedad isquémica cardiaca, historia de apoplejías o falla cardiaca.
  • Los AINEs deben ser usados con precaución en los pacientes con alguna infección ya que pueden enmascarar síntomas como la fiebre y el dolor.
  • En los pacientes con historia de alergias (asma, rinitis etc.), el uso de AINEs debe ser cauteloso.
  • En general no se recomienda la utilización de AINEs a embarazadas.  Probablemente el fármaco más seguro es la aspirina en dosis bajas, aunque debe retirarse el tratamiento antes de comenzar el trabajo de parto, para evitar hemorragias.  
  • Los pacientes con discrasias sanguíneas, trastornos de la coagulación, enfermedad hepática y renal pueden complicarse por el uso de estos medicamentos. Se recomienda monitorear y ajustar las dosis de ser necesario (2,3,4).

Seguridad

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  • Los AINEs por vía sistémica no están indicados durante el embarazo, especialmente durante el tercer trimestre; lo anterior en razón a que al inhibir la síntesis de prostaglandinas pueden producir efectos adversos en el sistema cardiovascular fetal, como por ejemplo el cierre prematuro del ductus arterioso (7).

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  • En general no puede descartarse el riesgo para el lactante asociado al empleo de AINES durante el embarazo (8). 
  • Algunos principios activos se encuentran contraindicados en la lactancia por lo tanto es importante verificar la información específica dada en la monografía de cada medicamento.

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  • Puede ser requerido ajustes de dosis y/o precauciones especiales con los AINEs (8).
  • adicionalmente algunos principios activos se encuentran contraindicados en pacientes con enfermedad hepática por lo cual es necesario verificar la información específica dada en la monografía de cada medicamento.

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  • Puede ser necesario ajustes de dosis y/o precauciones especiales para el uso de AINEs en pacientes con enfermedad renal (8). 
  • La información de cada medicamento se encuentra en la monografía específica.


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  • Las dosis a usar en esta población deben ser calculadas teniendo en cuenta los protocolos de cada medicamento y las precauciones anteriormente descritas (8).

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Interacciones:

  • La mayoría de los AINE se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas, por lo que pueden desplazar de su unión a otros fármacos. También son muy frecuentes las interacciones de tipo farmacodinámico.
  • Otros AINEs: puede aumentar la incidencia de efectos GI, aumento del riesgo de hemorragia en otros lugares distintos al tracto gastrointestinal, por inhibición aditiva de la agregación plaquetaria.
  • Anticoagulantes orales: aumento del riesgo de hemorragia.
  • Diuréticos: disminución de los efectos hipotensor y diurético (4).

Existen otras interacciones de relevancia clínica que se pueden presentar con los grupos y medicamentos específicos, dicha información se da en la monografía respectiva.

Información en el contexto local

La guía de práctica clínica (GPC) del "recién nacido sano", recomienda (9):

  • Se recomienda NO SUSPENDER la lactancia materna cuando se usan los siguientes medicamentos a dosis habituales pero debe observarse siempre al recién nacido:
    • Analgésicos: acetaminofén, ácido acetil salicílico e Ibuprofeno y dosis ocasionales morfina.
    • Antibióticos: ampicilina, amoxicilina, oxacilina y otras penicilina, eritromicina. 
    • Medicamentos antituberculosos y anti leprosos. 
    • Medicamentos antipalúdicos (excepto mefloquina y en pirimetamina/sulfadoxina). 
    • Antihelmínticos y antifúngicos
    • Broncodilatadores como el salbutamol, corticoides, antihistamínicos.
    • Antiácidos.
    • Medicamentos para la diabetes y antihipertensivos.
    • Suplementos nutricionales de Yodo, hierro y vitaminas.
    • Recomendación fuerte en contra de la intervención (suspensión de la lactancia materna).
La guía de práctica clínica (GPC) del "recién nacido prematuro", recomienda (10):
  • Se recomienda NO usar profilácticamente anti-inflamatorios no esteroideos AINE (ibuprofeno o indometacina) para DAP en recién nacidos prematuros asintomáticos, ya que comparado con el cierre farmacológico terapéutico no cambia desenlaces críticos y si presenta riesgos de complicaciones. Esta recomendación incluye el llamado cierre “dirigido”. Recomendación fuerte en contra de la intervención. 
  • Se sugiere NO intentar el cierre farmacológico o quirúrgico del ducto arterioso permeable sin repercusiones hemodinámicas (cierre “dirigido”) en recién nacidos prematuros. Recomendación débil en contra de la intervención.
  • Se recomienda el uso de AINE (indometacina o ibuprofeno) para el cierre farmacológico del DAP con repercusión hemodinámica, en recién nacidos prematuros. La indometacina y el ibuprofeno administrados por vía IV son equivalentes en efectividad y seguridad. Recomendación fuerte a favor de la intervención.
  • En los prematuros con peso mayor de 1200 g al nacer y DAP con repercusión hemodinámica, se sugiere preferir la administración de ibuprofeno oral, por su efectividad igual o superior a los AINE IV y su amplia disponibilidad y bajo costo de adquisición y administración. No hay suficiente evidencia como para hacer una recomendación sobre su uso en menores de 1200 g de peso al nacer. Recomendación débil a favor de la intervención. 
La guía de práctica clínica ​(GPC) para la "detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis idiopática juvenil​​​​​​", recomienda (11):
  • Se recomienda el uso de Ibuprofeno a dosis de 30 a 40 mg/kg/día (máximo 3,2 gr/día) dividida en 3 dosis para el manejo del dolor, en pacientes con artritis idiopática juvenil.  Recomendación fuerte a favor
  • Se recomienda el uso de Naproxeno a dosis de 10 mg/kg/día (máximo 1 gr/día) 2 veces al día para el manejo del dolor, en pacientes con artritis idiopática juvenil.  Recomendación fuerte a favor
  • Se recomienda el uso de Meloxicam una vez al día a dosis de 0.125 mg/kg (máximo 15 mg/día) para el manejo del dolor, en pacientes con artritis idiopática juvenil.  Recomendación fuerte a favor
  • No se sugiere el uso de Celecoxib para el manejo del dolor, en pacientes con artritis idiopática juvenil.  Recomendación débil en contra
  • No se sugiere administrar anti-inflamatorios no esteroideos en pacientes con artritis idiopática juvenil, durante el día que reciben el Metotrexate.  Recomendación débil en contra
  • No se recomienda el uso de terapia combinada para el manejo del dolor, en pacientes con artritis idiopática juvenil.  Recomendación fuerte en contra
La guía de práctica clínica ​(GPC) para la "detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide​​​​​​​", recomienda (12):
  • No se sugiere administrar anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) en pacientes con Artritis Reumatoide, durante el día que reciben Metotrexate.  Recomendación débil en contra 
  • No se sugiere el uso de terapia combinada (AINEs, Paracetamol, opoides debiles, opiodes fuertes o neuromodulares) para el manejo del dolor, en pacientes con Artritis Reumatoide.  Recomendación débil en contra.
  • El manejo analgésico en los pacientes con Artritis Reumatoide sin control o para la mejoria del dolor con la terapia de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad se debe individualizar teniendo en cuenta las recomendaciones internacionales de la pirámide análgesica. 
La guía de práctica clínica ​(GPC) "Abuso o dependencia del alcohol", recomienda (13):
  • En personas mayores de 18 años con intoxicación aguda por alcohol se recomienda el uso de medicamentos como analgésicos, antieméticos y protectores de la mucosa gástrica solo cuando los síntomas lo ameriten. Recomendación débil a favor del curso de acción. Recomendación por consenso de expertos.
La guía de práctica clínica ​(GPC) para la "prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de Fibrosis Quística", recomienda (14):
  • En pacientes con fibrosis quística no  se recomienda usar ibuprofeno a pesar de su discreto efecto benéfico sobre la  función pulmonar en pacientes de 6 a 17 años, en razón de sus potenciales efectos colaterales  e interacciones medicamentosas. Por no demostrarse efectividad en los mayores de 17 años, tampoco se recomienda en este grupo de edad. Fuerte en contra de la intervención.
La guía de práctica clínica (GPC) con evaluación económica para la "prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de piel no melanoma: carcinoma  basocelular", recomienda (15):
  • No se recomienda el uso de AINES para la prevención del carcinoma basocelular en la población general. Fuerte en contra, Calidad global de la evidencia,moderada.
La guía de práctica clínica (GPC) con evaluación económica para la "prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de piel no melanoma: queratosis actínica", recomienda (16):
  • No se recomienda para la población general el uso de AINES como medida de prevención carcinoma de piel no melanoma.  Fuerte, en contra. Calidad global de la evidencia moderada.
La guía de práctica clínica (GPC) con evaluación económica para la "prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de piel no melanoma: carcinoma escamocelular de piel", recomienda (17):
  • No se recomienda para la población general el uso de AINES como medida de prevención carcinoma escamocelular de piel. Fuerte en contra, Calidad global de la evidencia moderada.
La agencia reguladora local – INVIMA informa que de acuerdo con la comunicación de la FDA y los estudios revisados por esta agencia, existe un "asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y la infección o enfermedad por Clostridium difficile incluyendo diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD)". Según lo anterior sugiere (18):
  • Debe considerarse como diagnóstico diferencial DACD en pacientes con tratamientos de IBP que presentan diarrea persistente.
  • Aconsejar al paciente consultar al médico tratante si experimenta diarrea sin mejoría, dolor abdominal y fiebre durante el tratamiento con IBP.
  • Ajustar el esquema terapéutico a la menor dosis y por el tiempo más corto posible según las condiciones del paciente.
  • A los profesionales de la salud reportar los eventos adversos relacionados con IBP al programa de Farmacovigilancia del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA).
La agencia sanitaria local (Invima), en base a la revisión realizada por la AEMPS debido a casos de "falla hepática fulminante en usuarios de nimesulide", emitió las siguientes recomendaciones para profesionales de la salud (19):
  • Usar por un periodo máximo de 15 días.
  • Usar como analgésico de segunda línea.
  • No usar para el dolor de la osteoartritis ya que es una condición crónica y su uso crónico aumenta el riesgo de toxicidad hepática.
  • Se recomienda utilizar como medicamento de segunda opción y solo en el tratamiento del dolor agudo o dismenorrea.
  • Si el paciente está recibiendo actualmente nimesulide para el manejo del dolor en la osteoartritis se recomienda buscar un tratamiento alternativo.
La agencia reguladora local – INVIMA, con base en el análisis de la información de las agencias internacionales de referencia (EMA) en relación a las "reacciones adversas gastrointestinales como diarrea y a las alteraciones a nivel hepático asociadas al consumo de diacereína", emitió información para profesionales de la salud en donde se recomienda (20):
  • Los profesionales de la salud deben vigilar la aparición de signos y síntomas de alteraciones hepáticas o gastrointestinales tales como deposiciones blandas o diarrea en los pacientes a los que se ha prescrito diacereína.
  • Se recomienda su uso con precaución en pacientes de más de 65 años de edad.
  • Se debe vigilar la función hepática.
  • Se recomienda no utilizar el medicamento en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática aguda o crónica.
  • Se recomienda suspender la terapia con diacereína en los pacientes que presenten diarrea y/o alteraciones de las enzimas hepáticas.
  • Se recomienda que el tratamiento se inicie con 50 mg/día durante las primeras 2-4 semanas de tratamiento, incrementándose posteriormente a 100 mg/día.
  • Se recomienda a los profesionales de la salud informar a los pacientes:
  • En caso de síntomas gastrointestinales (diarrea, vómito, dolor abdominal), durante el uso de diacereína, suspender el medicamento y consultar al médico.
  • Nunca debe cambiar la dosis del medicamento sin consultar con su médico tratante.
  • No consumir diacereína si presenta o ha presentado problemas hepáticos.
  • No consumir ningún medicamento sin consultarlo con su médico tratante, debido al riesgo potencial de interacciones que pueden conllevar a la generación de reacciones adversas.
  • En caso de que olvide tomar alguna de las dosis del día, no consumir dosis diferente a la formulada al día siguiente.
  • Si tiene alguna pregunta acerca de su tratamiento, consulte con su médico tratante.
  • Guarde siempre el medicamento en un lugar seguro, fuera del alcance de los niños. Tenga precaución en tapar adecuadamente el frasco.
  • No consuma bebidas alcohólicas cuando esté ingiriendo medicamentos que contienen diacereína, ni tome diacereína después de haber consumido bebidas alcohólicas, debido a que aumenta el riesgo de lesión hepática.
  • Solo debe usarse en las indicaciones aprobadas como coadyuvante en el manejo de osteoartrosis.
El reporte No. 133, sobre la "efectividad y seguridad de condroitín comparado con acetaminofén, antiinflamatorios no esteroideos, glucosamina, condroitín más glucosamina, diacereína, ácido hialurónico ó fitoterapéuticos, en pacientes con osteoartrosis", presenta como resultados (21):
  • Condroitín es semejante a los AINEs, glucosamina y glucosamina más condroitín en mejorar los desenlaces como dolor y funcionalidad a los seis meses y el desenlace radiológico proporción de pacientes con progresión de la disminución de la amplitud del espacio articular. 
  • Los AINEs, glucosamina y glucosamina más condroitín son superiores en los desenlaces rigidez a los seis meses según puntaje en la escala WOMAC (RR=5.97 IC 95% 1.45, 10.49). 
  • Condroitín sulfato es no inferior a pascledina en estos mismos desenlaces. 
  • Además en relación a seguridad no se reportó ningún evento adverso serio a ninguno de los medicamentos evaluados, incluyendo condroitín. 
  • La adherencia al tratamiento fue muy buena tanto a los seis meses como a los 24 meses y la percepción de tolerancia fue superior al 94%.

Referencias

  1. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.) [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://www.cbip.be/

  2. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p.

  3. J, Florez; J, Armijo; A M. Farmacología Humana. 3a Edición. Barcelona - España: Masson, S.A.; 1997. 1273 p.

  4. P, Lorenzo; A, Moreno; I, Lizasoain; J, Leza; M, Moro. Velazquez-Farmacología Básica y Clínica. 18a Edición. Editorial médica Panamericana; 2008. 1369 p.

  5. YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015. 

  6. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011. 

  7. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas - Registros Sanitarios. 

  8. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/.

  9. Guía de Práctica Clínica ​(GPC) del recién nacido sano ​​[Internet]. [cited 2017 Feb 12]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_rns/gpc_rns.aspx

  10. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS; Centro Nacional de Investigación en Evidencia Centro Nacional de Investigación en Evidencia. Guía de práctica clínica del recién nacido prematuro [Internet]. 2013. (Guía No 4). Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_rnp/gpc_rnp.aspx

  11. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias C, Centro Nacional de Investigación en Tecnologías en Salud C. Guía de práctica clínica para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis idiopática juvenil [Internet]. GPC. 2014. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Artritis idiopatica Juvenil/GPC AIJ COMPLETA.pdf

  12. Colombia. Guía de Práctica clínica para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide [Internet]. Bogotá; 2014. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Artritis Reumatoidea/GPC AR PROFESIONALES DE LA SALUD-1.pdf

  13. Guía de Práctica Clínica (GPC) Abuso o dependencia del alcohol. Ministerio de Salud y Protección Social  [Internet]. [cited 2017 Ene 28].  Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_ada/gpc_ada.aspx

  14. Ministerio de Salud y Proteccipon Social- Colciencias. Guía de Práctica Clínica para la prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de Fibrosis Quística [Internet]. Vol. 1, Ministerio de Salud y Proteccipon Social- Colciencias. 2014. 18-19 p. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Fibrosis Quistica/GPC Fibrosis Quística Completa.pdf%5Cnhttp://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Fibrosis Quistica/GPC Fibrosis Quística profesionales.pdf

  15. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS,Fundación universitaria de ciencias de la salud (FUCS), Instituto Nacional de cancerología (INC) I nacional de dermatología. Guía de Práctica Clínica (GPC) con evaluación económica para la prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de piel no melanoma: carcinoma basocelular [Internet]. 2014. Report No.: Guía No 33. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_piel_basocelular/gpc_basocelular.aspx

  16. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS,Fundación universitaria de ciencias de la salud (FUCS), Instituto Nacional de cancerología (INC) I nacional de dermatología. Guía de Práctica Clínica (GPC) con evaluación económica para la prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de piel no melanoma: queratosis actínica [Internet]. 2014. Report No.: Guía No 31. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_queratosis/gpc_queratosis.aspx

  17. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS, Instituto Nacional de Cancerología, Instituto Nacional de Dermatología - Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta. Guía de Práctica Clínica con evaluación económica para la prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de piel no melanoma: carcinoma escamocelular de piel [Internet]. 2014. 516 p. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/CancerEscamocelular/GUIA  COMPLETA CARCINOMA ESCAMOCELULAR DE PIEL.pdf

  18. INVIMA. Alertas Farmacovigilancia - Información para profesionales - Búsqueda Por Principio Activo. [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/INHIBIDORES%20DE%20LA%20BOMBA%20DE%20PROTONES%20IBP%20-%20PROFESIONALES%20DE%20LA%20SALUD%201.pdf

  19. INFORMACION PARA PROFESIONALES DE LA SALUD - Nimesulide [Internet]. [cited 2015 Nov 29]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/NIMESULIDE INFORMACION PARA COLGAR EN LA PAGINA.pdf

  20. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Información para profesionales de la Salud. Diacereina- Alerta INVIMA. 2014. 

  21. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud. Reporte 133. Efectividad y seguridad de condroitín comparado con acetaminofén, antiinflamatorios no esteroideos, glucosamina, condroitín más glucosamina, diacereina, ácido hialurónico ó fitoterapéuticos, en pacientes con osteoartrosis. 2014.