Antidepresivos de acción directa sobre los neurorreceptores

Descripción

  • Actúan principalmente sobre algún neurorreceptor (adrenérgico, serotonina, etc.) (1). Los medicamentos disponibles en Colombia que pertenecen a este grupo son:
  • La trazodona es un antagonista de los receptores de serotonina y también inhibe la recaptación de serotonina. 
  • Mirtazapina es un antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos pre-sinápticos y receptores de serotonina e histamina H1 post-sinápticos. 
  • La agomelatina es un agonista de los receptores de la melatonina y antagonista de algunos receptores de serotonina.
  • La vortioxetina inhibe la recaptación de serotonina y actúa sobre diferentes subtipos de los receptores de serotonina; en algunos casos como agonista, en otros como agonista parcial y en otros como antagonista (1,2).
  • Indicaciones:
    • Depresión mayor en adultos.
    • Antidepresivo, tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) y de mantenimiento para evitar la recaída (2,3).

Lugar en la terapéutica

  • Para agomelatina, hay muy pocos datos sobre su eficacia y seguridad; la relación riesgo beneficio parece desfavorable. La  eficacia de agomelatina no está claramente demostrada en la depresión y expone a un riesgo incrementado de hepatitis, pancreatitis y afecciones cutáneas graves, en particular síndrome de Stevens-Johnson (4).
  • En la mayoría de los ensayos clínicos, trazodona ha demostrado ser más eficaz que el placebo en el tratamiento de la depresión mayor; sin embargo, su eficacia en relación con otras clases de antidepresivos sigue siendo poco clara. En la depresión típica o endógena leve, trazodona ha demostrado ser tan eficaz como los antidepresivos tricíclicos estándar, pero en la depresión moderada a severa, los pacientes parecen tener dificultades para tolerar las dosis requeridas. Trazodona posee la propiedad única de la sedación, sin producir efectos anticolinérgicos, por lo que en pacientes con insomnio inicial, este efecto puede resultar beneficioso (2).
  • La vortioxetina está indicado en adultos para el tratamiento de trastorno depresivo mayor (2,3).
  • La mirtazapina se plantea como una posible alternativa en los pacientes que no toleran la disfunción sexual causada por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (2).

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a los antidepresivos.
  • Uso concomitante con IMAOs, incluyendo linezolide o azul de metileno, o uso dentro de los 14 días de haber iniciado o interrumpido la terapia con IMAOs (mirtazapina, vortioxetina) (2). 
  • Con trazodona:
    • Infarto de miocardio reciente.
    • Arritmias cardíacas (especialmente con bloqueo cardíaco).
  • Con agomelatina: 
    • Demencia.
    • Pacientes mayores de 75 años (4).
  • Las contraindicaciones de cada medicamento se mencionan en las secciones correspondientes de su monografía.

Efectos adversos

  • Cardiovasculares: Hipotensión ortostática, trastornos cardiacos de la conducción, especialmente en los adultos mayores.
  • Dermatológicos: lesiones cutáneas, acné, psoriasis.
  • Endocrino – metabólicos: hiponatremia con riesgo de agitación y confusión especialmente en los adultos mayores.
  • Gastrointestinales:  trastornos gastrointestinales, nauseas, diarrea
  • Hematológicos: agranulocitosis (poco frecuente, mirtazapina).
  • Neurológicos: trastornos del equilibrio, trastornos extrapiramidales. Disminución del umbral convulsivo, especialmente a altas dosis en caso de pacientes antecedentes de epilepsia y cuando se combina con otras fármacos que pueden causar convulsiones. Dolor de cabeza, insomnio, mareos, inquietud y sedación. La sedación se puede presentar con trazodona o mirtazapina.
  • Oftálmicos: visión borrosa (trazodona)
  • Psiquiátricos: síntomas psiquiátricos y trastornos del sueño, en caso de una suspensión repentina o disminución abrupta de la dosis. Pueden desencadenar un episodio maníaco en pacientes con trastorno bipolar. Aumento del riesgo de agresión y pensamientos suicidas, especialmente al inicio del tratamiento.
  • Reproductivos: disfunción sexual frecuente (trastornos de la eyaculación y disfunción eréctil, problemas de la libido y el orgasmo).
  • Otros: temblores y sudoración excesiva. En caso de retiro repentino o disminución muy rápida de la dosis se pueden presentar manifestaciones de descontinuación, como por ejemplo síntomas similares a una gripe, trastornos gastrointestinales, trastornos del equilibrio, trastornos extrapiramidales, síntomas de ansiedad y alteraciones del sueño, especialmente en tratamientos a altas dosis, tiempo prolongado de consumo o medicamentos con vida media corta. Efectos anticolinérgicos (4,5). 
  • Los efectos adversos de cada medicamento se mencionan en las secciones correspondientes de su monografía.

Precauciones

  • En caso de fiebre, dolor de garganta, etc., considerar la posibilidad de una agranulocitosis.
  • Control de los factores de riesgo cardiovascular debido al potencial aumento de peso (5).
  • La agomelatina no se recomienda en adultos mayores; debe realizarse monitorización de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y en intervalos regulares; se debe tener precaución en los pacientes con alcohólismo crónico.
  • Si con el uso de mirtazapina aparece fiebre, dolor de garganta, etc., debe considerarse la posibilidad de agranulocitosis (4).
  • Las precauciones propias de cada medicamento se mencionan en las secciones correspondientes de su monografía.

Seguridad

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  • Se debe evitar en lo posible el uso de antidepresivos durante el embarazo.
  • Los efectos teratogénicos no pueden descartarse con ningún antidepresivo (2). 
  • Problemas en el recién nacido en caso de utilización previa al parto:
    • Trastornos respiratorios, problemas en la alimentación, convulsiones, llanto persistente, rigidez muscular en caso de utilización de ISRS y otros como venlafaxina y mirtazapina.
    • Efectos anticolinérgicos (excitación, dificultades de la succión y, menos frecuente, trastornos del ritmo cardíaco, de la motilidad intestinal y retención urinaria) en caso de utilización de antidepresivos con propiedades anticolinérgicas (4,5).


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  • OMS: el riesgo en el lactante no puede ser descartado (2). 
  • La mirtazapina está contraindicada durante la lactancia por la agencia sanitaria local (3).

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  • Uso contraindicado de trazodona en insuficiencia hepática severa. 
  • Uso contraindicado de agomelatina en pacientes con niveles de transaminasas 3 veces más altos que el nivel de referencia (cirrosis, enfermedad hepática activa) (4).


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  • Administrar con precaución en insuficiencia renal (2).

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  • Se requiere ajuste de dosis en adulto mayor, dosis menores y/o menos frecuentes (trazodona) (2).

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  • Otros fármacos que pueden causar convulsiones: aumento del riesgo de convulsiones
  • Medicamentos con efectos anticolinérgicos: aumento del riesgo de efectos adversos anticolinérgicos.
  • Saquinavir, ritonavir: uso concomitante con trazodona contraindicado, aumento de las concentraciones plasmáticas de trazodona.
  • Depresores del sistema nervioso central,  alcohol: se pueden potenciar los efectos sedativos de la trazodona.
  • Digoxina, fenitoína: incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos con el uso concomitante de trazodona (2).

Información en el contexto local

La agencia reguladora local – INVIMA, con base en las recomendaciones publicadas por parte de la agencia Health Canada con respecto al riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco con el uso de mirtazapina, informó que han sido reportados casos de prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita; la mayoría de los casos se produjeron con la sobredosificación del medicamento o en pacientes con otros factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo el uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT, por lo que recomienda (6):
  • Utilizar con precaución la mirtazapina en pacientes con factores de riesgo como enfermedad cardiovascular, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT y uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT.
  • Realizar monitoreo de los signos vitales y el ritmo cardíaco en el tratamiento de la sobredosis con mirtazapina.
  • Reportar los eventos adversos asociados a mirtazapina al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA.
La agencia reguladora local – INVIMA basándose en la información reportada por la agencia regulatoria del Reino Unido sobre varios casos graves de hepatotoxicidad asociados con agomelatina; incluyendo seis informes en todo el mundo de insuficiencia hepática y que la revisión más reciente de hepatotoxicidad encontró que la frecuencia de elevación de las transaminasas mayor a 3 veces del límite superior normal es dependiente de la dosis, siendo mayor en los pacientes que recibieron agomelatina 50mg en comparación con 25 mg (2,5% versus 1,4%, respectivamente), así como para algunos pacientes tratados en la práctica diaria, las reacciones hepáticas se produjeron tras un aumento de la dosis, recomienda a los profesionales de salud (7):
  • Los médicos deben recordar que la agomelatina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática, o enfermedad hepática activa.
  • Los médicos deben realizar pruebas de función hepática al inicio del tratamiento y en las semanas 3, 6, 12, 24, y después, periódicamente cuando se aumenta la dosis de agomelatina (en los mismos intervalos de tiempo mencionados).
  • Cualquier paciente que desarrolle aumento de las transaminasas séricas debe tener nuevas pruebas de función hepática dentro de las 48 horas siguientes y el fármaco se debe interrumpir inmediatamente si un aumento de las transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal, o si los pacientes presentan síntomas o signos de lesión hepática potencial.
  • Reportar los eventos adversos asociados a agomelatina al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA al correo invimafv@invima.gov.co utilizando el formato de reporte FOREAM.
  • La primera línea de tratamiento farmacológico para los adultos con diagnóstico de depresión puede ser con: fluoxetina o sertralina (ISRS), amitriptilina*  (ATC) o mirtazapina (NaSSA), siempre y cuando sean consideradas las características del cuadro clínico del paciente y sus preferencias. Recomendación fuerte a favor de la intervención.
  • Salvo para adultos mayores (ancianos) o pacientes con contraindicaciones para el uso de ATC la primera línea de tratamiento son fluoxetina, sertralina o mirtazapina, siempre y cuando sean consideradas las características del cuadro clínico del paciente y sus preferencias. Recomendación fuerte a favor de la intervención.
  • En caso de necesitar un cambio de antidepresivo utilice como segunda línea de tratamiento las alternativas de la primera línea que no prescribió entre fluoxetina o sertralina (ISRS), amitriptilina* (ATC) o mirtazapina (NaSSA). Recomendación fuerte a favor de la intervención.
  • La tercera línea de tratamiento incluye: imipramina, clomipramina, paroxetina, escitalopram, citalopram, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, trazodona y bupropión. Recomendación fuerte a favor de la intervención.
  • No se recomienda el uso de agomelatina, debido a que en el momento no hay suficiente evidencia acerca de su efectividad. Recomendación débil en contra de la intervención con agomelatina.
  • En el momento de prescribir los antidepresivos el médico debe considerar los efectos adversos de cada uno. Estos son:
    • Aumento significativo de peso: se presenta más a menudo con la mirtazapina que con otros antidepresivos.
    • Somnolencia: ocurre más a menudo con trazodona, mirtazapina, agomelatina y ATC. Recomendación fuerte a favor de la consideración de los efectos adversos previo a la prescripción del antidepresivo.
La Guía de Práctica Clínica ​(GPC) para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la fase aguda de intoxicación de pacientes con abuso o dependencia del alcohol​​, recomienda (9):
  • No se recomienda el uso rutinario de benzodiacepinas para el tratamiento de la dependencia del alcohol más allá de su uso para la asistencia de la abstinencia programada o no programada. No se recomienda el uso de antidepresivos ni anticonvulsivantes para el manejo de pacientes con dependencia del alcohol sin comorbilidades.
  • Recomendación fuerte en contra de las intervenciones.
    • (Recomendación adaptada CG 115 de NICE).
    • Calidad de la evidencia NICE-115: moderada y alta (GRADE).

Referencias

  1. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.

  2. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

  3. INVIMA. Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas - Registros Sanitarios.

  4. Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.) [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://www.cbip.be/

  5. YACHAY EP. Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador 2015. Quito; 2015.

  6. INVIMA. Alertas de farmacovigilancia. Mirtazapina. Información para profesionales de la salud. [Internet]. 2014 [cited 2017 Feb 28]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/PROFESIONALES%20MIRTAZAPINA.pdf

  7. INVIMA. Alertas de farmacovigilancia. Agomelatina. Información para profesionales de la salud. [Internet]. 2012 [cited 2017 Feb 28]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/Agomelatina.pdf

  8. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias. Guía Colombiana de Práctica Clínica para la Detección Temprana y Diagnóstico del Episodio Depresivo y Trastorno Depresivo recurrente en adultos. Atención integral de los adultos con diagnóstico de episodio depresivo o trastorno depresivo recurrente. Guía No. 22 [Internet]. 2013. [cited 2017 Feb 28]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/Documents/Guias-PDF-Recursos/Depresion/GPC_Comple_Depre.pdf 

  9. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias. Guía de Práctica Clínica (GPC) para para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la fase aguda de intoxicación de pacientes con abuso o dependencia del alcohol. Guía No. 23 [Internet]. 2013 [cited 2017 Feb 28]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_500/GPC_ada/GPC_ada_completa.aspx