ácido valproico

CÓDIGO ATC: N03AG01

CLASE TERAPÉUTICA: anticonvulsivantes, antimaníaco, antimigrañoso.
Otros nombres: valproato.

Indicación del medicamento

  • Pertenece al grupo de los medicamentos llamados anticonvulsivantes.
  • Funciona al aumentar la cantidad de ciertas sustancias naturales en el cerebro.
  • Se utiliza  solo o con otros medicamentos para tratar ciertos tipos de convulsiones. 
    • También se usa para tratar manías (episodios de ánimo anormalmente excitado, frenético) en las personas con trastorno bipolar (desorden maníaco-depresivo; una enfermedad que ocasiona episodios de depresión, episodios de manía y otros ánimos anormales). 
    • Además se utiliza para prevenir migrañas, pero no alivia los dolores de cabeza que ya han iniciado (3,4).

Uso del medicamento

  • La presentación es en tabletas y cápsulas de liberación inmediata, prolongada y retardada; jarabe, solución (gotas), suspensión; todos los anteriores para uso oral. También se encuentra disponible en solución inyectable de aplicación intravenosa.
  • Las presentaciones orales se toman con los alimentos para ayudar a prevenir que el medicamento le cause molestias estomacales.
  • Las formas de liberación prolongada aumentan el tiempo de acción, las de liberación retardada liberan el medicamento en el intestino para prevenir daños en el estómago. Existe una cápsula con gránulos que pueden ser espolvoreados sobre la comida.
  • Trague las tabletas y cápsulas enteras; no las parta, mastique ni triture. Puede tragar las cápsulas con gránulos enteras o puede abrir las cápsulas y rociar los gránulos que contienen en una cuchara de alimentos suaves, como puré de manzana o pudín. Trague la mezcla de alimentos y gránulos de medicamento inmediatamente después de prepararla. Tenga cuidado de no masticar los gránulos. No almacene las mezclas de alimento y medicamento sin usar.
  • Cuando es líquido (gotas, solución/suspensión oral), realice una adecuada medición de la cantidad prescrita, usando una cuchara o jeringa. En el caso de las gotas, cuente cada una de ellas sobre una cuchara o un vaso con agua.
  • No mezcle el jarabe o gotas en ninguna bebida carbonatada (gaseosa).
  • De acuerdo a la presentación del medicamento, debe ser administrado de acuerdo a las instrucciones dadas por el médico. Asegúrese que ha entendido las instrucciones; haga preguntas y exteriorice sus preocupaciones.
  • Hay medicamentos que sólo deben ser administrados por un profesional en enfermería o médico (es el caso de la solución inyectable de ácido valproico), en una IPS autorizada, para monitorizar al paciente durante la administración del medicamento. Consulte dónde y cuándo le administrarán los medicamentos.
  • Tome/use el medicamento a la misma hora todos los días según le indique su médico. 
  • Use todo el medicamento prescrito, aunque se sienta mejor después de las primeras dosis.
  • No use más ni menos cantidad del medicamento indicado por su médico. 
  • La duración del tratamiento depende del tipo de medicamentos que esté tomando, de la manera en que su cuerpo responda a ellos y del tipo de afección que tenga. También es posible que su médico disminuya su dosis si experimenta efectos secundarios.
  • Siga atentamente las instrucciones del médico (3).

Precauciones especiales

  • Antes de ser administrado este medicamento, informe a su médico si:
    • Es alérgico al ácido valproico, otros anticonvulsivantes  o a cualquier otro medicamento o sustancia.
    • Usted tiene o alguna vez ha tenido:
      • Episodios de confusión y pérdida de la capacidad para pensar y comprender, especialmente durante el embarazo y el parto.
      • Coma (pérdida del conocimiento por un período de tiempo).
      • Dificultad para coordinar sus movimientos.
      • Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o citomegalovirus (CMV; un virus que puede ocasionar síntomas en las personas que tienen sistemas inmunes débiles).
    • Si ha abusado de medicamentos con prescripción o tomado alcohol con frecuencia.
    • Está embarazada, planea quedar embarazada o si está amamantando.
  • Informe a su médico qué medicamentos con y sin receta médica, vitaminas, suplementos nutricionales y productos naturales está tomando o tiene planificado tomar. Revise los medicamentos descritos en las interacciones. No olvide mencionar los siguientes:
    • Aciclovir.
    • Anticoagulantes (''diluyentes de la sangre'') como warfarina .
    • Antidepresivos (''estimuladores del ánimo'') como amitriptilina .
    • Ácido acetilsalicílico.
    • Clonazepam, diazepam .
    • Doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem.
    • Cilastatina.
    • Medicamentos para la ansiedad o enfermedad mental.
    • Otros medicamentos para convulsiones como la carbamezepina, etosuximida, felbamato, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona y topiramato.
    • Sedantes.
    • Medicamentos para dormir.
    • Tranquilizantes.
    • Zidovudina (Retrovir). 
  • Es posible que su médico deba cambiar las dosis de sus medicamentos y supervisarle atentamente para evitar que sufra cualquiera de los efectos secundarios reportados.
  • Si tiene programada una cirugía, incluso una cirugía dental, informe a su médico u odontólogo que está tomando este medicamento.
  • Revise el icono interacciones fármaco- alimento y evite consumir los que se listan en esta sección.
  • Este medicamento puede provocar sueño (somnolencia). No conduzca automóviles ni maneje maquinaria pesada hasta que sepa cómo lo afectará. Recuerde que el alcohol puede aumentar la somnolencia provocada por este medicamento.
  • Debe saber que su salud mental puede cambiar de maneras inesperadas y puede tener tendencias suicidas (pensar en lastimarse o quitarse la vida o planear o intentar hacerlo) mientras está tomando ácido valproico para el tratamiento de la epilepsia, enfermedad mental u otras condicione. Usted y su médico decidirán si los riesgos de tomar un medicamento anticonvulsivo son mayores que los riesgos de no tomar el medicamento. 
  • Usted, su familia o el encargado de su cuidado deben llamar a su médico inmediatamente si experimenta alguno de los síntomas siguientes: 
    • Ataques de pánico; agitación o nerviosismo.
    • Irritabilidad nueva o empeorada.
    • Ansiedad o depresión.
    • Acciones o impulsos peligrosos.
    • Dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido.
    • Comportamiento agresivo, enojo o violencia.
    • Manías (frenético, emoción anormal).
    • Hablar o pensar acerca de deseos de lastimarse o terminar con su vida.
    • Alejarse de los amigos y la familia.
    • Preocupación por la muerte o morir.
    • Regalar posesiones preciadas o cualquier otro cambio inusual en el comportamiento o ánimo.
    • Asegúrese de que su familia o encargado del cuidado estén enterados de los síntomas que pueden ser graves para que puedan llamar al médico si usted no puede buscar tratamiento por su cuenta (3).

Efectos secundarios

  • Los efectos secundarios son efectos no deseados causados por las medicinas. La mayoría son leves, tales como dolores de estómago o mareos y se van después de dejar de tomar el medicamento. Otros pueden ser más graves. 
  • Si experimenta alguno de estos síntomas, contacte a su médico si se vuelven persistentes o no desaparecen:
    • Sueño (somnolencia).
    • Mareos.
    • Dolor de cabeza.
    • Diarrea.
    • Estreñimiento.
    • Cambios en el apetito.
    • Cambios en el peso.
    • Dolor de espalda.
    • agitación.
    • Cambios de ánimo.
    • Pensamiento anormal.
    • Temblor incontrolable de una parte del cuerpo.
    • Pérdida de la coordinación.
    • Movimientos incontrolables de los ojos.
    • Visión borrosa o doble.
    • Zumbido en los oídos.
    • Pérdida del cabello.
  • Si experimenta alguno de estos síntomas, contacte a su médico de inmediato o busque asistencia médica de emergencia:
    • Sangrado o moretones inusuales.
    • Pequeños puntos púrpura o rojos en la piel.
    • Fiebre.
    • Ampollas o salpullido.
    • Urticaria.
    • Dificultad para respirar o tragar.
    • Confusión.
    • Cansancio.
    • Vómito.
    • Disminución en la temperatura corporal.
    • Debilidad en las articulaciones.
  • Si experimenta cualquier síntoma inusual desde que empezó a tomar el medicamento, contacte a su médico de inmediato.
  • Cuando comience a tomar una nuevo medicamento, ya sea de receta o no, asegúrese de entender bien cómo tomarlo o administrarlo correctamente (3).

Población especial

  • Desde que el uso del divalproato se ha asociado a ciertos defectos de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva que estén considerando de uso de divalproato de sodio deben ser aconsejadas acerca de los riesgos asociados al uso de divalproato de sodio durante el embarazo. 
  • Valproato está contraindicado para la profilaxis de migraña durante el embarazo. 
  • La mujeres que sufran de epilepsia o trastorno bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas no deben ser tratadas con valproato a no ser que otras terapias hayan fallado en obtener un adecuado control sintomático o son de otra manera inaceptables. En aquellas mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo aún pesan más que los riesgos (4). 

  • OMS: 
    • Compatible con la lactancia materna.
    • Monitorizar los efectos adversos sobre el lactante. 
  • El riesgo sobre el lactante no puede ser descartado (1).

  • No se debe administrar en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática significativa (1).

  • No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración arteriovenosa continua (1).
Fármaco – Fármaco
  • Topiramato: puede ocurrir hiperamonemia e insuficiencia hepática reversible.
  • Lamotrigina: incremento en la vida media de eliminación de la lamotrigina llevando a toxicidad.
  • Orlistat: pérdida en la efectividad anticonvulsivante.
  • Primidona: depresión severa del sistema nervioso central con el uso concomirante.
  • Antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem: puede desencadenar pérdida del control de las convulsiones por disminución de las concentraciones plasmáticas de valproico, monitorear frecuentemente las concentraciones séricas; puede requerirse descontinuar el tratamiento antibiótico (1).
  • Ácido acetilsalicílico: desplazamiento de proteínas plasmáticas, dando lugar a signos de toxicidad.
  • Antidepresivos, antipsicóticos: pueden antagonizar la actividad anticonvulsivante reduciendo el umbral convulsivo.
  • Fenobarbital: aumento de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital, aumento del riesgo de encefalopatía.
  • Carbamazepina, fenitoína: posible aumento del metabolismo y disminución de las concentraciones séricas de valproato.
  • Metotrexate, efavirenz, ritonavir, anticonceptivos orales: disminución de las concentraciones plasmáticas de valproato.
  • Colestiramina: puede disminuir la absorción de valproato (1).
Fármaco – Alimento
  • Alcohol: puede potenciar algunos de los efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso central (SNC), resultando en depresión  del SNC o deterioro de las habilidades de juicio, pensamiento y psicomotoras (2).

  • Requiere ajuste de dosis en el adulto mayor, reducción de la dosis inicial, titulación lenta de la dosis (1).

Medicamentos disponibles en Colombia

Información en el contexto local

La agencia regulatoria local – INVIMA reportó las siguientes alertas de farmacovigilancia: 
  • En el acta No. 55 de 2012, numeral 3.6.1 de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, se recomienda llamar a revisión de oficio a los titulares de todos los productos que contengan los principios activos carbamazepina, divalproato sódico, felbamato, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato; con el fin de que incluyan en precauciones y advertencias las ideas de autolesión o suicidio, con base en los reportes internacionales (5).
  • Con base en la información publicada por parte de la agencia internacional European Medicines Agency (EMA) con respecto a las reacciones adversas relacionadas con la disminución de la densidad mineral ósea, asociadas al consumo de fenitoína sódica, carbamazepina, fenobarbital, lamotrigina, oxcarbazepina y ácido valproico, INVIMA sugiriere a los profesionales de la salud las siguientes recomendaciones (6):
    • Se recomienda realizar pruebas de densidad mineral ósea antes de iniciar la terapia y durante el tratamiento con alguno de los antiepilépticos mencionados.
    • Se recomienda no utilizar el medicamento en pacientes con antecedentes de alteraciones en la densidad mineral ósea.
    • Se recomienda suspender la terapia con los antiepilépticos relacionados en los pacientes que presenten alteraciones de la densidad mineral ósea.
    • Reportar los eventos adversos asociados a fenitoína sódica, carbamazepina, fenobarbital, lamotrigina, oxcarbazepina y ácido valproico  al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA al correo invimafv@invima.gov.co utilizando el formato de reporte FOREAM.  
La Guía de Práctica Clínica (GPC) sobre diagnóstico y tratamiento de epilepsia recomienda (7): 
  • Información general:
    • Observación al contexto colombiano: solamente en aquellos casos en los que no se encuentre disponible ninguno de los medicamentos de primera línea se considerará el uso de fenitoína o fenobarbital para el manejo de las crisis focales en adultos. En niños se prefiere el uso de carbamazepina, lamotrigina u oxcarbacepina y en adultos, el uso de levetiracetam y valproato sódico se prefiere en los casos en los que no se pueda iniciar alguna de las otras opciones recomendadas.
    • Si se formula valproato sódico a mujeres y niñas en edad fértil, presente o futura, mencionar los posibles riesgos de malformación y dificultades de neurodesarrollo del niño no nacido, especialmente en altas dosis o utilizado como parte de una politerapia.
  • Niños, jóvenes y adultos.
    • Crisis focales de diagnóstico reciente:
      • Tratamiento de primera línea: 
        • Administrar valproato sódico, en caso de que la carbamazepina y la lamotrigina resulten inadecuados o no sean bien tolerados.
    • Crisis focales refractarias:
      • Tratamiento adyuvante:
        • Administrar carbamazepina, clobazam, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con crisis focales, si los tratamientos de primera línea resultan no efectivos o no son bien tolerados.
    • Crisis tónico clónicas generalizadas y mioclónicas de diagnóstico reciente:
      • Tratamiento de primera línea: 
        • Administrar valproato sódico como tratamiento de primera línea a niños, jóvenes y adultos con crisis tónico clónicas generalizadas y  crisis mioclónicas de diagnóstico reciente, salvo que resulte inadecuado.
        • Administrar lamotrigina si el valproato sódico resulta inadecuado. Si la persona presenta crisis mioclónicas o se sospecha que sufra de epilepsia mioclónica juvenil (JME), tener en cuenta que la lamotrigina puede exacerbar las crisis mioclónicas.
      • Tratamiento adyuvante con crisis tónico clónicas generalizadas:
        • Administrar clobazam, lamotrigina, levetiracetam, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con crisis tónico clónicas generalizadas, si los tratamientos de primera línea resultan ineficaces o no son bien tolerados.
      • Tratamiento adyuvante con crisis mioclónicas:
        • Administrar levetiracetam, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con crisis mioclónicas si los tratamientos de primera línea resultan inefectivos o no son bien tolerados
    • Crisis de ausencia:
      • Tratamiento de primera línea:
        • Administrar etosuximida (*) o valproato sódico como tratamiento de primera línea a niños, jóvenes y adultos con crisis de ausencia. Si existe un alto riesgo de crisis tónico clónicas generalizadas, administrar primero valproato sódico salvo que sea inadecuado. 
      • Tratamiento adyuvante:
        • Administrar lamotrigina si la etosuximida y el valproato sódico resultan inadecuados, inefectivos o no son bien tolerados
        • (*)  Este medicamento actualmente no tiene autorización para comercialización por parte de agentes reguladores (INVIMA).
      • Tratamiento coadyuvante:
        • Considerar la combinación de dos de estos tres fármacos anticonvulsivantes (FAE), como tratamiento coadyuvante: etosuximida (*), lamotrigina o valproato sódico, si dos de los FAE de primera línea  resultan inefectivos en niños, jóvenes y adultos con crisis de ausencias. 
    • Crisis tónicas o atónicas:
      • Tratamiento de primera línea:
        • Administrar valproato sódico como tratamiento de primera línea en niños, jóvenes y adultos con crisis tónicas o atónicas.
      • Tratamiento adyuvante:
        • Administrar lamotrigina como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con crisis tónicas o atónicas si el tratamiento de primera línea con valproato sódico resulta inefectivo o no es bien tolerado.
      • Tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con epilepsia idiopática generalizada (IEG):
        • Administrar valproato sódico como tratamiento de primera línea a niños, jóvenes y adultos con EIG de diagnóstico reciente, especialmente si se presenta una respuesta fotoparoxística durante el EEG. 
        • Administrar lamotrigina, levetiracetam, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con IEG, si los tratamientos de primera línea resultan inefectivos o no son bien tolerados.
        • Considerar el topiramato teniendo en cuenta que su perfil de efectos adversos es menos favorable que el del valproato sódico y la lamotrigina.
    • Epilepsia mioclónica juvenil (JME):
      • Tratamiento de primera línea:
        • Administrar valproato sódico como tratamiento de primera línea a niños, jóvenes y adultos con epilepsia mioclónica juvenil de diagnóstico reciente, salvo que resulte inadecuado. 
        • Considerar lamotrigina, levetiracetam o topiramato si el valproato sódico resulta inadecuado o no es bien tolerado. Tenga en cuenta que el topiramato tiene un perfil de efectos adversos menos favorable que el de la lamotrigina, levetiracetam y valproato sódico y que la lamotrigina podría exacerbar las crisis mioclónicas. 
      • Tratamiento adyuvante:
        • Administrar lamotrigina, levetiracetam, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con JME si los tratamientos de primera línea resultan ineficaces o no son bien tolerados.
    • Epilepsia con crisis tónico clónicas generalizadas únicamente:
      • Tratamiento de primera línea:
        • Administrar lamotrigina o valproato sódico como tratamiento de primera línea a niños, jóvenes y adultos con epilepsia con crisis tónico clónicas generalizadas únicamente. Si se sospecha la existencia de crisis mioclónicas o epilepsia mioclónica juvenil, administrar primero valproato sódico, salvo que resulte inadecuado. 
      • Tratamiento adyuvante:
        • Administrar clobazam, lamotrigina, levetiracetam, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante a niños, jóvenes y adultos con epilepsia con crisis tónico clónicas generalizadas únicamente, si los tratamientos de primera línea resultan inefectivos o no son bien tolerados.
    • Epilepsia de ausencias infantil epilepsia de ausencias juvenil u otros síndromes de ausencia epiléptica:
      • Tratamiento de primera línea:
        • Administrar etosuximida (*) o valproato sódico como tratamiento de primera línea a niños, jóvenes y adultos con síndromes de ausencias. Si existe un alto riesgo de crisis tónico clónicas generalizadas, administrar primero valproato sódico salvo que sea inadecuado. 
        • Administrar lamotrigina si la etosuximida (*) y el valproato sódico resultan inadecuados, inefectivos o no son bien tolerados.
      • Tratamiento adyuvante:
        • Considerar la combinación de dos de estos tres FAE, como tratamiento coadyuvante: etosuximida (*), lamotrigina o valproato sódico, si dos de los FAE de primera línea resultan inefectivos en niños, jóvenes y adultos con crisis de ausencias. 
  • Niños:
    • Tratamiento de primera línea en niños con síndrome de Dravet:
      • Considerar el valproato sódico o el topiramato como tratamiento de primera línea en niños con síndrome de Dravet.
    • Síndrome de Lennox-Gastaut:
      • Tratamiento de primera línea:
        • Administrar valproato sódico como tratamiento de primera línea en niños con síndrome de Lennox-Gastaut.
      • Tratamiento adyuvante:
        • Administrar lamotrigina como tratamiento adyuvante en niños, jóvenes y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut si el tratamiento de primera línea con valproato sódico resulta inefectivo o no es bien tolerado. 
  • Niños y jóvenes:
    • Tratamiento adyuvante en niños y jóvenes con epilepsia benigna con puntas centrotemporales, síndrome Panayiotopoulos o epilepsia occipital de la niñez de inicio tardío (tipo Gastaut):
      • Administrar carbamazepina, clobazam, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, valproato sódico o topiramato como tratamiento adyuvante en niños y jóvenes con epilepsia benigna de puntas centrotemporales, síndrome Panayiotopoulos o epilepsia occipital de la niñez de inicio tardío (tipo Gastaut) si los tratamientos de primera línea son inefectivas o no son bien toleradas.
    • Continuación del tratamiento farmacológico:
      • Los tipos de pruebas de sangre incluyen: 
        • Previo a una cirugía: estudios de coagulación en pacientes tratados con valproato sódico.
    • Información y asesoría para mujeres y niñas con epilepsia
      • Analizar con las mujeres y las niñas en edad fértil (incluyendo las niñas jóvenes que seguramente necesitarán tratamiento en sus años fértiles) y sus padres o cuidadores, según corresponda, el riesgo de malformaciones y posibles deficiencias de neurodesarrollo del feto como consecuencia del uso de los FAE. Evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento con cada fármaco. Existe información limitada sobre los riesgos del feto asociados a fármacos más recientes. Analizar de manera específica el riesgo del uso continuo del valproato sódico para el feto, teniendo en cuenta que las dosis más altas de valproato sódico (más de 800 mg por día) y la politerapia, especialmente con valproato sódico están asociadas a un riesgo mayor.
  • La combinación de risperidona, olanzapina, quetiapina o aripripazol con litio o divalproato sódico (estabilizadores del ánimo) como terapia de mantenimiento para el trastorno afectivo bipolar es más efectiva en comparación con monoterapia de litio o divalproato sódico, para los desenlaces de episodios de recaída de alteración del ánimo (episodios maniácos, depresivos o mixtos).
  • Los antipsicóticos se asocian con mayor frecuencia de eventos adversos en comparación con placebo; no hay evidencia conclusiva sobre las diferencias de efectos adversos entre los antipsicóticos (risperidona, olanzapina, quetiapina, aripripazol). No se encontró evidencia para el desenlace retiro de tratamiento en la terapia combinada de mantenimiento.

Referencias

  1. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

  2. Drugs. Drug Interaction Report - Drugs.com [Internet]. 2013 [cited 2015 Sep 11]. Available from: http://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=2758-0,2057-1348

  3. MedlinePlus - Información de Salud de la Biblioteca Nacional de Medicina [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/medlineplus.html

  4. INVIMA. Sistema de Tramites en Línea - Consultas Públicas - Registros Sanitarios.

  5. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. Antiepilépticos y conductas e ideación suicida. Alertas Sanitarias. Consolidado de información de seguridad [Internet]. 2012 [cited 2016 Jan 5]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/Consolidado%20alertas_2012.pdf

  6. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA. Antiepilépticos. Alertas Sanitarias. Información para profesionales de la salud [Internet]. 2014 [cited 2016 Jan 5]. Available from: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/comunicado%20para%20publicar%20antiepilepticos.pdf

  7. Salud M de SC. Guía de práctica clínica sobre diagnóstico y tratamiento de epilepsia recomienda [Internet]. 2014 [cited 2016 Jan 16]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Epilepsia/GPC_diagnostico_tratamiento_epilepsia.pdf

  8. IETS. Reportes IETS Evaluación de Tecnologías en Salud (ETES) de la efectividad y seguridad de risperidona en terapia combinada de mantenimiento para el trastorno afectivo bipolar. [Internet]. 2013 [cited 2016 Jan 7]. Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Paginas/Trastorno-afectivo-bipolar-risperidona.aspx

  9. Sean S E. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. Britain T royal pharmaceutical society of G, editor. London; 2009. 3694 p. 
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