rituximab

CÓDIGO ATC: L01XC02

CLASE TERAPÉUTICA: antineoplásico. Anticuerpos monoclonales y medicamentos biológicos. Modulador de la respuesta en enfermedades inmunes crónicas.

Indicación del medicamento

  • El rituximab es un agente antineoplásico del grupo de anticuerpos monoclonales.
  • Se utiliza para el tratamiento de pacientes con:
    • Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B indololente, en recaída o resistete a la quimioterapia.
    • Linfomas con células B grandes.
    • Linfoma no Hodgkin indolente de células B.
    • Terapia de mantenimiento en LNH folicular que haya respondido al tratamiento de inducción.
    • Leucemia linfocítica crónica (LLC) en asociación con quimioterapia (primera linea).
    • Leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o refractaria.
    • Vasculitis activa grave asociada a ANCA (anticuerpos anticopasma de los neutrófilos) en combinación con glucocorticoides.
    • Artritis reumatoidea activa (1,4,9).

Uso del medicamento

  • La presentación es en solución inyectable.
  • Debe ser administrado por un profesional en enfermería especializado en oncología, en una institución prestadora de salud (IPS) autorizada, para hacer seguimiento al paciente durante la administración del medicamento. Su administración se hace a través de una inyección en una vena (vía intravenosa) o debajo de la piel (vía subcutánea).  
  • Debe ser administrado lentamente, por lo cual puede tomar varias horas recibir su primera dosis de rituximab. Después de la primera dosis, puede recibir su medicamento con más rapidez, dependiendo de cómo responda a su tratamiento.
  •  Se le administrarán ciertos medicamentos para ayudarle a prevenir una reacción alérgica antes de que se le administre cada dosis de rituximab.
  • Puede tener síntomas como fiebre, escalofríos, cansancio, dolor de cabeza o náusea mientras recibe una dosis, especialmente la primera.
  • La duración del tratamiento depende del tipo de medicamentos que esté tomando, de la manera en que su cuerpo responda a ellos y del tipo de cáncer o afección que tenga. También es posible que su médico disminuya su dosis si experimenta efectos secundarios.
  • Siga atentamente las instrucciones del médico (4,9).
  • Por seguridad, todos los pacientes siempre deben recibir su primera dosis de rituximab por vía intravenosa. Durante el primer ciclo, el paciente tiene mayor riesgo de sufrir una reacción relacionada con la infusión que se puede tratar efectivamente retardando o deteniendo la infusión. La formulación subcutánea sólo debe administrarse en los ciclos secundarios o posteriores (1).

Precauciones especiales

  • Antes de ser administrado este medicamento, informe a su médico si usted:
    • Es alérgico al rituximab, a otros medicamentos o sustancias.
    • Está embarazada, planea quedar embarazada o si está amamantando a su bebé.
  • Informe a su médico qué medicamentos con y sin receta médica, vitaminas, suplementos nutricionales y productos naturales está tomando o tiene planificado tomar.  Asegúrese de mencionar si consume cualquiera de los siguientes:
    • Cimetidina.
    • Medicamentos para la hipertensión arterial.
    • Otros medicamentos para artritis reumatoide.
    • Medicamentos que suprimen el sistema inmune: azatioprina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus.
    • Es posible que su médico deba cambiar las dosis de sus medicamentos o supervisarle atentamente para evitar que sufra efectos secundarios.
  • Informe a su médico si usted:
    • Tiene o alguna vez tuvo hepatitis C u otros virus como varicela, herpes (un virus que puede ocasionar úlceras  alrededor de la boca o brote de ampollas en el área genital), virus del Nilo occidental (un virus que se contagia a través de los piquetes del mosquito y puede ocasionar síntomas graves), parvovirus B19 (un virus común en niños que usualmente solo ocasiona serios problemas en algunos adultos) o citomegalovirus (un virus común que usualmente solo causa síntomas serios en personas que tienen sistemas inmunes debilitados o que se infectan al nacer).
    • Tiene enfermedad en los riñones.
    • Tiene algún tipo de infección que no desaparece.
    • Pregunte a su médico si debería recibir vacunas antes de empezar su tratamiento con rituximab. No se vacune durante su tratamiento sin consultar a su médico (4,9).

Efectos secundarios

  • Si experimenta alguno de estos síntomas, contacte a su médico de inmediato o busque asistencia médica de urgencia:
    • Urticaria.
    • Sarpullido.
    • Comezón.
    • Ampollas o descamación de la piel.
    • Dificultad para respirar o tragar.
    • Inflamación de los ojos, la cara, los labios, la lengua, la garganta, los brazos, las manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas.
    • Falta de aire.
    • Dolor en el pecho.
    • Latidos del corazón rápidos.
    • Cansancio excesivo o debilidad.
    • Palidez.
    • Fiebre, escalofríos, tos u otros signos de infección.
    • Sangrado o moretones fuera de lo común.
  • Informe a su doctor si cualquiera de estos síntomas se vuelve severo o si no desaparece:
    • Diarrea.
    • Dolor de espalda o de las articulaciones.
    • Rubor.
    • Sudoración nocturna.
    • Sensación inusual de ansiedad o preocupación.
    • Secreción nasal.
  •  Si usted nota otros efectos secundarios que cree son causados ​​por este medicamento, consulte a su médico (4,9).

Población especial


  • Se debe utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante 12 meses después de la interrupción del tratamiento en mujeres en edad fértil. 
  • El rituximab se puede usar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto (4).

  • Se recomienda que las mujeres suspendan la lactancia durante el tratamiento con rituximab y durante los 12 meses siguientes a la finalización del mismo (3). 
  • No se descarta el riesgo para los lactantes (4).

  • No requiere ajuste de dosis (2).
  • Puede elevar los niveles de enzimas control de la función hepática y reactivar la hepatitis B (4).

  • No requiere ajuste de dosis (2).
  • Puede ser nefrotóxico especialmente en pacientes con con neoplasias malignas hematológicas y un alto número de células malignas circulantes o carga tumoral alta y síndrome de lisis tumoral, así como pacientes que reciben o recibieron terapia concomitante con cisplatino (4).
Fármaco – Fármaco
  • Interacciones entre anticuerpos monoclonales y agentes biológicos usados en quimioterapia y otros antineoplásicos así como con otros medicamentos, a menudo tienen implicaciones clínicas, debido a los estrechos márgenes terapéuticos-tóxicos de estos fármacos con riesgo de pérdida de eficacia o aumento de los efectos adversos. 
  • Se debe tener precaución al utilizar cualquier medicamento; incluyendo ciertos suplementos nutricionales. 
  • Muchos antineoplásicos son inhibidores de algunas isoenzimas del citocromo P450 y algunos antineoplásicos son también metabolizados por estas enzimas, en consecuencia, la posibilidad de interacciones entre antineoplásicos y otros medicamentos, no se puede descartar.
  • Vacunas: debido al efecto inmunosupresor de los antineoplásicos, es posible la presencia de infección. Está contraindicado el uso de vacunas vivas (8).
Fármaco – Alimento
  • No se han reportado interacciones con alimentos (8).

  • No requiere ajuste de dosis (2,3).
  • Usar con precaución de acuerdo con la función hepática, renal y comorbilidades del paciente.

Medicamentos disponibles en Colombia

Información en el contexto local

  • Asegurarse  que  el  paciente  reciba  premedicación  (analgésicos/antipiréticos, antihistamínicos y corticoides)  30 minutos antes de administrar el Rituximab.
  • Hacer  seguimiento  estricto  de  los  pacientes  durante  la  administración  del medicamento.
  • Interrumpir    la    infusión    en    caso    de    presentarse    una    reacción    de hipersensibilidad  o anafilaxia y administración del tratamiento apropiado.
  • El  tratamiento  con  Rituximab  no  debe  utilizarse  en  pacientes  que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad al mismo.
  • Reportar  los  eventos adversos  asociados  a  Rituximab    al  Programa  Nacional  de  Farmacovigilancia  del INVIMA .
  • Los signos y síntomas de estas reacciones dermatológicas pueden incluir: fiebre, prurito en la piel, rash doloroso rojo o púrpura, ulceraciones en la cavidad bucal, e irritación ocular con prurito.
  • Estas manifestaciones pueden presentarse desde el mismo día de administrado el medicamento o hasta cuatro meses después.
  • Si ocurre una reacción dermatológica de este tipo, debe interrumpirse el medicamento y posteriormente consideras si se re inicia el uso del medicamento o no.
  • Advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas mencionados y que deben consultar al médico en caso de que se presenten.
  • Informe inmediatamente a su médico si presenta manifestaciones alérgicas o síntomas como fiebre, picazón o erupciones en la piel, llagas en la boca, o irritación en los ojos. 
  • Reportar los eventos adversos asociados a Rituximab a Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA.
  • Se sugiere el uso de Rituximab endovenoso a dosis de 1000 mg los días 0 y 15 para el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide.   Recomendación débil a favor.
  • La reinfusión de Rituximab debe ser individualizada y no debe repetirse antes de 16 semanas.
  • Se recomienda el uso de Rituximab endovenoso en menores de 30 kg a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal semanal por 4 semanas y en mayores de 30 kg a dosis de 1 gramo endovenoso cada 15 días por dos dosis (dosis máxima de 2 gramos al mes), en pacientes con artritis idiopática juvenil activa que han presentado respuesta inadecuada a la administración de glucocorticoides, anti-inflamatorios no esteroideos, medicamentos modificadores de la enfermedad (FARMEs) y a un FARME biológico. Recomendación fuerte a favor.
    • Previo a la administración de Rituximab, los pacientes con artritis idiopática juvenil deben ser medicados con analgésico/antipirético, antihistamínico y corticoide endovenoso.
    • Posterior a la administración de Rituximab, se debe:
      • Monitorizar los niveles de CD19/CD20 cada 3 meses y hasta la que se alcancen los valores normales para la edad.
      • Monitorizar los niveles séricos de inmunoglobulinas IgG, IgM, e IgA cada tres meses por dos años o hasta que se alcancen los valores normales para la edad.
      • En pacientes que reciben Rituximab, se indica la terapia de reemplazo con gammaglobulina en caso de: Disminución progresiva en los niveles de IgG, niveles de IgG menores a dos tercios de lo esperado para la edad o presencia de niveles de IgG menores a lo esperado para la edad asociados a sinusitis o el aumento en la frecuencia de infecciones o en presencia de infección grave.
  • La terapia biológica debe suspenderse previo a toda cirugía electiva y solo puede ser reiniciada en ausencia de infección y después de la recuperación posquirúrgica, en el caso de Rituximab debe ser suspendido con seis meses de antelación.
  • Efectividad:
    • Entre las tecnologías de interés no se encontraron diferencias significativas en la mejoría de los signos y síntomas con base en el desenlace principal ACR50, ni en los desenlaces secundarios ACR20 y ACR70 (criterios del Colegio Americano de Reumatología). Adalimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, certolizumab pegol y golimumab, son más efectivos que el placebo, al igual que etanercept y rituximab, cuando son usados en terapia combinada con metrotexato, en pacientes refractarios al tratamiento con FARME no biológicos. 
    • No se encontró evidencia de estudios que compararen directamente todas las tecnologías de interés para esta evaluación.
  • Seguridad: 
    • Adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept adicionados a una terapia estándar con metrotexato se asocian con un riesgo mayor (37% aproximado) de abandono de la terapia, en comparación con placebo combinado con metotrexate.
    • A pesar de que a la fecha de la revisión, con base en los criterios de búsqueda y selección establecidos en la metodología, no se encontró evidencia directa de comparación entre los medicamentos de interés, la evidencia encontrada reportó que certolizumab pegol más metrotexate comparado con metrotexate solo, tiene mayor riesgo de abandono de la terapia y de presentar eventos adversos serios, mientras que, etanercept mostró mejor perfil de seguridad ya que tuvo significativamente menor tasa de abandono por eventos adversos, pero mayor cantidad de efectos locales en el sitio de infusión.
    • No se encontró evidencia comparativa entre rituximab y el resto de medicamentos. Rituximab versus placebo más metrotexato, no presenta diferencias en eventos adversos graves y abandono de terapia asociada con eventos adversos.
    • Los medicamentos de interés más metrotexato comparados contra terapia estándar (metrotexato), no incluyen resultados de comparaciones directas, entre ellos. En cuanto al desenlace de riesgo general de infección, no se econtraron diferencias entre ninguno de los medicamentos analizados con metrotretxate, comparados con metotrexate solo.
La Guía de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de Linfomas Hodgkin y No Hodgkin en población mayor de 18 años, recomienda (13):
  • Se recomienda el tratamiento con quimioterapia RCHOP21 por 8 ciclos en los pacientes mayores de 60 años con Linfoma B difuso de célula grande previamente no tratado, de cualquier grupo de riesgo de acuerdo al aaIPI.  Recomendación fuerte a favor.
  • Se recomienda no usar quimioterapia R-CHOP14 en pacientes mayores de 60 años con LBDCG y por lo menos un punto en el aaIPI al no existir demostración de beneficio en la superviviencia global o libre de evento comparado con R-CHOP21.  Recomendación fuerte en contra.
  • Se recomienda el uso de rituximab combinado con quimioterapia basada en antraciclinas (CHOP o CHOP-like) en pacientes menores de 60 años con LBDCG y ninguno o 1 punto en el aaIPI.  Recomendación fuerte  a favor.
  • Se recomienda en los pacientes menores de 60 años con Linfoma B difuso de célula grande y aaIPI de 2 o más, el tratamiento con 6 a 8 ciclos de quimioterapia con esquemas basados en antraciclicos y rituximab. En consideración a que estos pacientes tienen una menor supervivencia global comparado con los otros grupos, se sugiere la participación de estos pacientes en estudios de investigación.  Recomendación débil a favor.
  • Se recomienda el tratamiento de rescate con quimioterapia R-ICE, R-DHAP o esquemas similares de quimioterapia combinados con rituximab en pacientes con LBDCG con enfermedad recaída o refractaria.  Recomendación fuerte a favor.
  • Los pacientes tratados en primera linea con rituximab y que recaen antes de 12 meses tienen un pobre pronóstico con las estrategias de tratamiento actuales.  Se recomienda la participación de estos pacientes en estudios de investigación. Recomendación débil a favor.
  • La combinación de quimioterapia con altas dosis de metotrexate combinada con otros agentes se relaciona con mejores tasas de respuesta y supervivencia pero con una alta toxicidad hematológica.  Se sugiere su uso en casos seleccionados.  Recomendación débil a favor.
  • Se recomienda la adición de rituximab al tratamiento con quimioterapia en pacientes con linfoma B difuso primario del mediastino se considera que mejora las tasas de respuesta y supervivencia.  Recomendación fuerte a favor.
  • Se sugiere el tratamiento con un esquema de quimioterapia basado en antraciclinas combinado con rituximab.  Basado en la evidencia no se puede sugerir un único esquema de tratamiento y la selección debe basarse en la experiencia del médico tratante.  Recomendación débil a favor.
  • Se recomienda no hacer mantenimiento con rituximab en pacientes con Linfoma B difuso de célula grande que logran respuesta completa luego de tratamiento de primera línea con un régimen de inmunoquimioterapia (R-CHOP o similares), ya que no ha demostrado beneficio en la supervivencia global o libre de evento. Punto de buena práctica.
  • Se sugiere con los pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma de células del manto que sean considerados candidatos a trasplante reciban tratamiento de primera línea con un esquema de quimioterapia que adicione citarabina en combinación con rituximab. Recomendación débil a favor.
  • Se sugiere que los pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma de células del manto y que no sean considerados candidatos a trasplante, reciban esquemas de quimioterapia combinados con rituximab que tengan menor toxicidad.  No se puede recomendar un esquema en particular y debe basarse en la experiencia del médico tratante y las condiciones del paciente.  Recomendación débil a favor.
  • Se recomienda el mantenimiento con rituximab cada 2 meses hasta la progresión en pacientes con linfoma de células del manto no candidatos a trasplante y que tuvieron respuesta al tratamiento de inducción con quimioterapia más rituximab.  Recomendación fuerte a favor.
  • El tratamiento con monoterapia con rituximab semanal por 4 semanas mejora la supervivencia libre de progresión y prolonga el tiempo a nuevo tratamiento en pacientes adultos con linfoma folicular asintomáticos, en estadio avanzado y con baja carga tumoral por lo que su uso se sugiere.  Recomendación débil a favor.
  • Se recomienda que los pacientes con linfoma No Hodgking folicular en estadio avanzado sintomaticos, reciban tratamiento con rituximab asociado a la terapia de primera línea. Recomendación fuerte a favor.
  • Adicionalmente en estos pacientes, se considera como mejor opción de tratamiento el esquema de quimioterapia CHOP asociado al rituximab por 6 ciclos aplicados cada 21 días y su uso se recomienda.  Recomendación fuerte a favor.
  • El tratamiento con el régimen de bendamustine con rituximab se recomienda como una opción para pacientes que tienen contraindicación con el uso de antraciclinas.  Recomendación fuerte a favor.
  • En pacientes mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de linfoma folicular en remisión completa, el esquema con rituximab contempla tres escenarios:
    • El primer escenario clínico corresponde al mantenimiento posterior a una primera línea de tratamiento.  De acuerdo a la evidencia existente, se recomienda el tratamiento con rituximab a dosis de 375 mg/m2 intravenoso cada 8 semanas por 12 dosis para los pacientes que lograron al menos respuesta parcial a la quimioterapia sistémica. Recomendación fuerte en contra. 
    • El segundo escenario, corresponde a los pacientes que lograron al menos respuesta parcial luego de tratamiento de rescate para linfoma folicular recaido o refractario al tratamiento inicial, en donde se recomienda el mantenimiento con rituximab 375 mg/m2 intravenoso cada semana por 4 semanas 3 meses posterior a terminado el último ciclo de quimioterapia y repetir la misma dosis semanal por cuatro semanas luego de 9 meses de terminado el último ciclo de tratamiento de quimioterapia sistémica, para los pacientes que no van a ser sometidos a trasplante de progenitores hematopoyeticos.  Recomendación débil en contra.
    • El tercer escenario es mantenimiento para pacientes sometidos a dosis altas de quimioterapia esquema BEAM y trasplante autologo de progenitores hematopoyeticos.  De acuerdo a la evidencia existente, se recomienda mantenimiento con rituximab 375 mg/m2 intravenoso cada 8 semanas por 4 dosis, iniciado al día 30 del trasplante.  Recomendación débil en contra.
  • Se recomienda la adición de rituximab a una dosis de 375 mg/m2 IV el día 1 de cada ciclo de quimioterapia de rescate en pacientes adultos con linfoma folicular en recaída o refractarios al tratamiento inicial. Recomendación fuerte a favor.
  • Para los pacientes refractarios o recaídos a una primera línea de manejo para linfoma folicular, que serán llevados a trasplante autológo de progenitores hematopoyéticos, se recomienda rescatar con el esquema RDHAP (rituximab, dexametasona, citarabina dosis altas y cisplatino), basado en las altas tasas de respuesta demostradas en los estudios como inducción pre-trasplante para esta entidad.  Recomendación débil a favor.

Referencias

  1. INVIMA. Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas [Internet]. [cited 2015 Sep 18]. Available from: http://farmacovigilancia.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

  2. Drug Formulary [Internet]. [cited 2015 Nov 13]. Available from: https://www.cancercare.on.ca/cms/one.aspx?portalId=1377 pageId=10760

  3. Rituximab [Internet]. [cited 2015 Dec 1]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf

  4. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

  5. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Administration Extemporaneous Preparations [Internet]. Lexi-Comp; 2010 [cited 2015 Aug 27]. 1764 p. Available from: https://books.google.com/books?id=SjnLSAAACAAJ pgis=1

  6. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias C, Centro Nacional de Investigación en Tecnologías en Salud C. Guía de práctica clínica para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis idiopática juvenil [Internet]. GPC. 2014 [cited 2015 Dec 4]. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_art_idiopatica/gpc_art_idiopatica.aspx

  7. Micromedex Solutions | Evidence-Based Clinical Decision Support [Internet]. 2012 [cited 2015 Aug 27]. Available from: http://micromedex.com/

  8. Sean S, editor. Martindale. The complete drug reference. 36th ed. London: The royal pharmaceutical society of Great Britain; 2009. 3694 p.

  9. MedlinePlus - Información de Salud de la Biblioteca Nacional de Medicina [Internet]. [cited 2015 Aug 27]. Available from: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/medlineplus.html

  10. INVIMA. Alertas de farmacovigilancia - Información para profesionales - Búsqueda Por Principio Activo [Internet]. [cited 2015 Sep 18]. Available from: https://www.invima.gov.co/alertas/191-farmacovigilancia/farmacovigilancia/3616-busqueda-por-principio-activo-.html

  11. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias. Guía de práctica clínica para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide [Internet]. Bogotá; 2014. Available from: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_art_reumatoide/gpc_art_reumatoide.aspx

  12. Reporte No. 22 de evaluación de tecnologías en salud sobre terapia biológica para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide refractaria. 2013. [Internet] Available from: http://www.iets.org.co/reportes-iets/Paginas/Artritis.aspx.

  13. Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias, Instituto Nacional de Cancerología ESE – Guía de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de linfoma Hodgkin y no Hodgkin en población mayor de 18 años. Colombia 2017.

  14. Edward Chu VTDJ. Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014. 14th ed. Jones Bartlett Learning 2014, editor. Jones Bartlett Learning, 2014; 2014. 600 páginas. 

  15. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12th ed. S.A M-HIE, editor. Mexico. D.F.; 2011.
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